冠状动脉内应用依替巴肽对急性心肌梗死患者冠状动脉无复流和心肌灌注的影响

薛玲，吴伟利，贾小倩，薛海伟，段金生，潘军，李学哲，傅向华

冠状动脉内应用依替巴肽对急性心肌梗死患者冠状动脉无复流和心肌灌注的影响

薛玲，吴伟利，贾小倩，薛海伟，段金生，潘军，李学哲，傅向华

目的：评价冠状动脉内应用依替巴肽对急性心肌梗死（AMI）患者冠状动脉无复流和心肌灌注的影响。

方法：急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高型AMI（STAMI）患者80例，随机分为依替巴肽组40例和对照组40例。比较两组患者的基线资料，PCI术后血管再通情况及用药前后血小板聚集率变化。手术后即刻及24周时查超声心动图；术后1周查心肌灌注显像。随访24周，观察主要不良心血管事件（MACE）发生率。

结果:与对照组比，依替巴肽组在PCI术后心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流3级比例（72.5% vs 92.5%）及TIMI心肌灌注3级比例（70.0% vs 90.0%）均显著升高（P均＜0.05）。依替巴肽组术后及停药后2 h血小板聚集率均较术前有显著性降低，且较对照组同时段降低，差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。依替巴肽组术后24周左心室舒张末直径及左心室射血分数较术后1周有显著性改善，且均优于对照组（P均＜0.05）。依替巴肽组用药期间发生小出血事件7例（17.5%），对照组发生小出血事件3例（7.5%），两组比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组患者均无大出血事件发生，住院期间均无血小板减少事件发生。两组24周随访MACE发生率（12.5% vs 22.5%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论：在STAMI患者行急诊PCI时，冠状动脉内应用依替巴肽可有效改善冠状动脉血流，增加心肌灌注，明显改善患者心功能。冠状动脉内应用依替巴肽不增加大出血风险，并且随访24周，不增加MACE发生率。

依替巴肽；心肌梗死；心肌灌注显像

Abstract

Objective: To evaluate the impact of intracoronary administration of eptifibatide oncoronary no-reflow and myocardium perfusion in patients with ST-elevation myocardial infarction （STEMI） at percutaneous coronary intervention （PCI）.

Methods: A total of 80 STEMI patients with emergent PCI were randomly divided into 2 groups: Eptifibatide group， the patients received intracoronary administration of eptifibatide and Control group， the patients received the same volume of normal saline. n=40 in each group. The baseline condition， post-operative vascular recanalization， changes of platelet aggression at pre- and post-medication were compared between 2 groups. Echocardiography was examined at immediately and 24 weeks after operation；myocardial infusion imaging was examined at l week after operation. All patients were followed-up for 24 weeks to observe the incidence of major adverse cardiovascular events （MACE）.

Results: Compared with Control group， Eptifibatide group showed increased ratios of post-operative TIMI grade 3 （72.5% vs 92.5%） and myocardium perfusion （70.0% vs 90.0%）， both P＜0.05； decreased post-operative and 2h post-medicinal platelet aggression and they were both lower than Control group at the same period， all P＜0.05. Eptifibatide group had obviously improved LVEDD and LVEF at 24-week than 1-week after PCI and they were both superior to Control group， all P＜0.05. There were 7 （17.5%）patients in Eptifibatide group and 7 （7.5%） in Control group suffering from small bleeding events， P＞0.05； no severe bleeding eventand no in-hospital thrombocytopeniaoccurred. MACE occurrence rates during 24-week follow-up period were 12.5% vs 22.5%，P＞0.05.

Conclusion: Intracoronary administration of eptifibatide in STEMI patients at emergent PCI could effectively improve coronary blood flow，increase myocardium perfusion and enhance cardiac function without severe bleeding events.

（Chinese Circulation Journal， 2016，31: 862.）

依替巴肽是近年来国内新上市的一个合成的环肽类糖蛋白（GP）Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂［1］，与大家熟知的替罗非班相比，具有起效快、对血小板抑制充分及停药后迅速解离等特点［2，3］。但由于在国内上市时间较短，对其在国人急性心肌梗死（AMI）患者中疗效及安全性相关研究甚少。本研究通过对AMI患者行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 时，冠状动脉内应用依替巴肽。观察冠状动脉内应用依替巴肽对AMI患者冠状动脉血流及心肌灌注的影响，及探讨冠状动脉内应用依替巴肽的安全性。

1　资料与方法

选择2014-01至2015-01在河北医科大学第二医院心血管内科收治的发病12 h内的首次ST段抬高型AMI（STAMI）患者连续病例80例，男性54例，女性26例，平均年龄（57.6±9.4）岁，所有患者均接受急诊PCI。该研究已经我院医学伦理委员会通过，所有患者已签署知情同意书。

将80例入选患者随机分为依替巴肽组40例和对照组40例。所有入选患者入院后均开始标准抗凝、抗血小板治疗：包括阿司匹林肠溶片300 mg、硫酸氢氯吡格雷片300 mg顿服，之后阿司匹林肠溶片100 mg 每日1次、硫酸氢氯吡格雷 75 mg 每日1次，皮下注射达肝素钠5000 IU每日2次及其他辅助治疗药物，如硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类、他汀类、β受体阻滞剂类、钙离子拮抗剂等。

依替巴肽组患者在手术时导丝通过血管病变后，向冠状动脉内注入依替巴肽注射液（江苏豪森医药公司生产，国药准字H20120093）180μg/kg（3 min内静脉注射完毕），继之以2μg/（kg·min）持续静脉泵入18～24 h。对照组手术时则静脉注射生理盐水。比较两组患者的基线资料及PCI术后的血管再通情况，包括心肌梗死溶栓治疗临床试验（TIMI）血流分级，校正TIMI血流帧数计数，TIMI心肌灌注分级，出血事件（按照TIMI出血分级标准法定义出血等级，并观察出血事件发生率。）

两组患者分别于AMI后1周、24周复查超声心动图，测定左心室舒张末直径，左心室收缩末直径，左心室射血分数。AMI后1周时使用双探头单光子发射计算机断层显像（SPECT）计算机系统（Sopha，France）行静息状态下99m锝-心肌灌注显像（99mTC-MIBI ），以极坐标靶心图牛眼法（Bull eye’s）测定充盈缺损，缺血范围积分=总的缺血范围/左心室总面积 ×100%，缺血程度积分=缺损区平均像素值×缺损区像素数。并于第2天行硝酸甘油介入99mTC-MIBI SPECT。检测术前、术中、术后二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率以及记录住院期间及术后24周的不良心血管事件（MACE，包括心肌梗死后心绞痛、心肌再梗死、心力衰竭、脑血管意外、重要脏器大出血、穿刺部位血肿、死亡等）的差异。

2　结果

2.1两组患者基线资料比较（表1）

两组患者的年龄、性别、体重、吸烟史、高脂血症、家族史、高血压、糖尿病、GRACE评分、CRUSADE评分、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、病变血管支数、造影TIMI血流3级比例比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。依替巴肽组在PCI后TIMI血流3级比例、校正TIMI血流帧数计数、TIMI心肌灌注3级、缓血流或无复流比例显著优于对照组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。

2.2两组患者PCI术前、术后、停药后2 h血小板聚集率的比较 （表2）

对照组血小板聚集率术前、术后及停药后无明显变化；依替巴肽组术后及停药后2 h血小板聚集率均较术前有显著性降低，且较对照组同时段降低，差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。

表1 两组患者基线资料对比

表1 两组患者基线资料对比

注： PCI：经皮冠状动脉介入治疗；TIMI：心肌梗死溶栓治疗临床试验。与对照组比*P＜0.05

项目　　对照组 （n=40）　依替巴肽组 （n=40）年龄 （岁）　58.7±9.3　56.4±9.4女性［例 （%）］　14 （35.0）　12 （30.0）吸烟史［例 （%）］　11 （27.5）　12 （30.0）高脂血症［例 （%）］　12 （30.0）　11 （27.5）家族史［例 （%）］　6 （15.0）　8 （20.0）高血压［例 （%）］　16 （40.0）　15 （37.5）糖尿病［例 （%）］　12 （30.0）　13 （32.5）GRACE评分 （分）　161.2±21.8　162.1±20.8 CRUSADE评分 （分）　37.3±9.1　40.6±10.0红细胞计数 （×1012/L）　4.2±0.5　4.3±0.5血红蛋白 （g/dl）　129.8±15.2　131.1±18.4血小板计数 （×109/L）　210.5±58.9　205.3±60.3病变血管［例 （%）］左前降支　19 （47.5）　20 （50.0）左回旋支　8 （19.0）　8 （20.0）右冠状动脉　13 （32.5）　12 （30.0）造影TIMI 血流3级［例 （%）］　7 （17.5）　6 （15.0）PCI后TIMI血流3级［例 （%）］　29 （72.5）　37 （92.5）*校正TIMI血流帧数计数　27.3±4.0　23.0±3.7*TIMI心肌灌注3级［例 （%）］　28 （70.0）　36 （90.0）*缓血流或无复流［例 （%）］　12 （30.0）　4 （10.0）*

表2　两较组患者PCI术前、术后、停药后2 h血小板聚集率的

表2　两较组患者PCI术前、术后、停药后2 h血小板聚集率的

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗。与对照组比*P＜0.05；与同组PCI术前比△P＜0.05

项目　　血小板聚集率（%）对照组（n=40）　　依替巴肽组（n=40）PCI术前　45.6±5.6　45.3±4.7 PCI术后　47.9±7.4　4.1±1.7*△停药后2 h　46.5±6.3　16.6±6.4*△

2.3两组患者PCI术后1周静息时与硝酸甘油介入后缺血范围积分、缺血程度积分比较（表3）

PCI术后1周时，对照组硝酸甘油介入后缺血范围积分、缺血程度积分均较静息时无明显变化；依替巴肽组硝酸甘油介入后缺血范围积分、缺血程度积分均较静息时有明显降低，且均低于对照组（P均＜0.05）。

表3　两组患者PCI术后1周静息时与硝酸甘油介入后缺血范围积分、缺血程度积分比较

表3　两组患者PCI术后1周静息时与硝酸甘油介入后缺血范围积分、缺血程度积分比较

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗。与对照组硝酸甘油介入后比*P＜0.05；与同组静息时比△P＜0.05

项目　对照组 （n=40）　依替巴肽组（n=40）静息时　硝酸甘油介入后　静息时　硝酸甘油介入后缺血范围积分　0.51±0.05　0.47±0.12　0.46±0.08　0.31±0.07*△缺血程度积分　153± 22　144 ± 23　146 ± 20　119±26*△

2.4两组患者PCI术后1周与24周心功能指标的变化（表4）

对照组术后24周各心功能指标较1周时无明显改变；依替巴肽组术后24周左心室舒张末直径及左心室射血分数较术后1周有显著性改善，且均优于对照组（P均＜0.05）。

表4　两组患者PCI术后1周与24周心功能指标的变化

表4　两组患者PCI术后1周与24周心功能指标的变化

注：PCI：经皮冠状动脉介入治疗。与对照组术后24周比*P＜0.05；与本组术后1周比△P＜0.05

超声参数　　对照组 （n=40）　　依替巴肽组 （n=40）术后1周　术后24周　术后1周　　术后24周左心室舒张末直径 （mm）　53.3±5.752.7±6.7　52.3±6.3 47.3±5.7*△左心室射血分数 （%）　45.6±6.647.2±7.7　45.3±7.7 53.4±6.7*△左心室收缩末直径 （mm） 29.12±5.728.7±6.7　28.6±4.5 26.2±5.1

2.5两组患者术后1周内出血及血小板减少事件的比较

依替巴肽组用药期间出现小出血事件7例（17.5%，牙龈出血6例，肉眼可见血尿1例）；对照组发生小出血事件3例（7.5%，鼻黏膜出血1例，牙龈出血2例），两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均无大出血事件发生，住院期间均无血小板减少事件发生。

2.6两组患者术后1周内与24周MACE发生率比较

术后1周内，依替巴肽组出现1例严重心力衰竭，对照组发生1例恶性心律失常。术后24周，依替巴肽组与对照组心原性再住院患者分别为1例、3例，发生心力衰竭的人数分别为4例、6例。两组24周随访MACE发生率（12.5% vs 22.5%）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨论

直接PCI对AMI患者可使梗塞相关血管完全、持久开通，使心肌得到充分的再灌注，从而保护心功能。但也有部分PCI患者出现无复流或缓血流现象，使心肌不能得到有效的再灌注。强化抗血小板治疗有助于减少血栓栓塞和无复流、缓再流现象等发生［4，5］。而依替巴肽作为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，国内唯一上市的环肽类抗血小板药物，迄今临床应用经验并不多。

本研究中，两组患者都充分开通梗塞相关血管。依替巴肽组PCI术后TIMI血流 3级比例及心肌灌注3级比例明显高于对照组，说明依替巴肽对微循环灌注的影响更为明显。同时在AMI后1周时依替巴肽组在硝酸甘油介入后缺血范围积分、缺血程度积分均较对照组降低，说明依替巴肽组较对照组心肌不可逆损伤减少，存活心肌面积增加。已有一些研究提示应用依替巴肽可充分恢复梗死心肌区域的血流灌注，减小梗死后晚期的心室容积，从而明显改善患者的预后。依替巴肽可降低PCI术中无复流的发生率，且可在一定程度上较单纯PCI更为及时有效地挽救存活心肌。而且术后超声心动图检查心功能的改善依替巴肽组较对照组显著升高，已有研究证明心肌微循环灌注的改善可以更好的改善心功能，改善预后。

本研究中依替巴肽组血小板聚集率较前均有显著下降，说明依替巴肽可更迅速的抑制血小板聚集，减少血栓形成［6，7］。出血是使用依替巴肽治疗的最常见并发症，但大多数出血为轻中度出血，最主要出血部位为PCI 时的血管穿刺部位、牙龈黏膜出血等，大出血及颅内出血少见［8，9］。其他少见不良反应为血小板减少、过敏反应等。而在本研究中依替巴肽组小出血事件7例，无脑出血等大出血事件发生，对照组小出血事件3例，未见其他出血情况。依替巴肽组小出血和轻微出血事件较对照组有增多趋势，但无统计学意义。而两组均未出现大出血及血小板减少症。

EPSRIT试验［10］在随访1年时高危患者组死亡/心肌梗死复合终点事件发生率在依替巴肽较安慰剂组明显减少，而在低危组无明显差别。本研究中，住院期间依替巴肽组出现1例严重心力衰竭，对照组发生1例恶性心律失常（应用药物后治疗后未再出现）。随访24周，依替巴肽组与对照组心原性再住院患者分别为1例、3例，发生心力衰竭的人数分别为4例、6例，二者MACE发生率相比差异无统计学意义，但依替巴肽组有降低的趋势。两组患者均未出现支架内血栓形成、靶病变血管重建及各种原因的死亡等事件。

本研究的局限性：样本量小；随访时间短；没有进行更为细化的亚组比较。这有待于今后进一步的深入研究。

总之，在STAMI患者急诊PCI中，冠状动脉内应用依替巴肽联合PCI可有效改善冠状动脉血流，提高心肌灌注水平，明显改善患者心功能。应用依替巴肽可以降低围手术期血小板聚集率，但不增加MACE事件和大出血风险。是安全可行的。

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Impact of Intracoronary Administration of Eptifibatide on Coronary No-reflow and Myocardium Perfusion in Patients With Acute Myocardial Infarction

XUE Ling， WU Wei-li， JIA Xiao-qian， XUE Hai-wei， DUAN Jin-sheng， PAN Jun， LI Xue-zhe， FU Xiang-hua.
Department of Cardiology， the Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang （050000）， Hebei， China
Corresponding Author: WU Wei-li， Email: wuw66@163.com

Eptifibatide； Myocardial infarction； Myocardium perfusion imaging

2016-01-07）

（编辑: 王宝茹）

050000 河北省石家庄市，河北医科大学第二医院 心内科

薛玲 副主任医师 博士 硕士研究生导师 主要从事冠状动脉介入、起搏器植入及心脏危重症的抢救及治疗工作Email：xueling112001@163.com 通讯作者:吴伟利 Email：wuw66@163.com

R54

A

1000-3614（2016）09-0862-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.008