抗血小板剂在华专利概述

陈晏晏　　杨金辉

1.国家知识产权局专利局医药生物发明审查部，北京　100088；2.国家知识产权局专利局材料工程发明审查部，北京　100088

抗血小板剂在华专利概述

陈晏晏1杨金辉2

1.国家知识产权局专利局医药生物发明审查部，北京100088；2.国家知识产权局专利局材料工程发明审查部，北京100088

本文概述了近5年来涉及二磷酸腺苷（ADP）介导的信号传导、蛋白酶激活受体（PAR）1拮抗和整合素（integrin）αIIbβ3拮抗等数个作用机制的抗血小板剂的在华专利。通过分析专利著录项目和发明内容，发现专利热点并展望未来的发展方向。分析表明，对用于治疗心血管疾病如心绞痛的抗血小板药物目前仍以ADP通路抑制剂为主，在今后的一段时间之内仍将是研究的主要方向。此外，国内研究者依托对中医中药研究、植物提取物方面的优势，在天然产物的结构上引入新的基团或小分子药物不失为一条创新的道路。

抗血小板剂；心绞痛；二磷酸腺苷；蛋白酶激活受体；整合素

［Abstract］The patent applications in China for the last 5 years are overviewed which relate to antiplatelet agents of mechanism of action such as adenosine diphosphate（ADP）induced signal transduction，protease-activated receptors 1（PAR1）antagonism and integrin alpha IIb beta 3 antagonism.Through the analysis of patent information and the content of the invention，it is hoped to discover the hotspot of the patent and the future direction of the development.The analysis showed that the antiplatelet drugs used in the treatment of cardiovascular diseases such as angina pectoris are mainly ADP pathway inhibitors，and itwill still be themain direction of the study.In addition，it is innovative that the domestic researchers relying on the advantages of research of traditional Chinesemedicine and plant extracts，tried to introduce new groups or smallmolecular drugs on the structure of natural products.

［Key words］Antiplatelet agent；Angina pectoris；Adenosine diphosphate；Protease-activated receptors 1；Integrin

血小板活化是维持血管动态平衡的重要因素。大部分心绞痛患者（尤其是稳定型心绞痛患者）的冠状动脉中存在动脉粥样硬化斑块，一方面血管因这些斑块的形成而变得狭窄，另一方面也增加了斑块破裂引起急性症状的风险。因此抗血小板药是稳定型心绞痛患者治疗方案中重要的一环，能从根本上降低心绞痛发生概率［1］。

在血小板表面有一系列受体与血小板激动剂结合，导致血小板聚集。血小板激动剂包括血栓素（thromboxane，TX）A2、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、凝血酶，通过不同的受体导致血小板激活［2］。P2Y12受体通过ADP刺激，由血小板致密颗粒释放。靶向血小板激活的关键通路，包括血栓素A2合成、ADP介导的信号传导以及整合素αIIbβ3，能够显著改善心血管疾病的结果。PAR1是G偶联蛋白的一种，与血栓形成有关。选择性的PAR1受体拮抗剂能够抑制血栓诱导的血小板活化，从而减少致血栓性，可用作潜在的急性冠状动脉症状或稳定型心绞痛治疗药物［3］。

本文对上述各类抗血小板药物进行总结，根据抗血小板的机制和途径进行分类，内容上包括临床上已在使用的药物和在研究阶段的药物，着重于近年来涉及抗血小板药物的在华专利（来源数据库CNABS、CPRSABS、CNMED和WPI），通过对专利内容方面的分析，发现专利热点并展望未来的发展方向。

1　作用于ADP介导的信号传导

1.1化合物一

赛诺菲公司申请了一系列涉及P2Y12拮抗剂的专利申请。例如2013年10月24日申请，申请号为CN20138006783.0［4］的发明专利申请。目前处在实质审查阶段。

该发明提供了一类化合物，其结构见图1。可作为P2Y12拮抗剂用于抗血小板，抗血栓，治疗心血管疾病，包括不稳定心绞痛、心肌梗死、栓塞性或血栓性脑卒中等。

图1　CN20138006783.0的化合物结构式

又例如，于2008年4月9日申请，申请号为CN2008 80013208.x［5］的发明专利申请。该专利在中国于2010年3月3日被授权。其同族专利中，JP5309131B2、AU2008 241091B2、US8669266B2等也已分别在日本、澳大利亚和美国被授权。

该发明提供了一类可逆的血小板ADP受体P2Y12拮抗剂，化合物结构见图2。其具有强的抗血小板聚集作用，具有抗血栓形成作用，适用于治疗和预防心血管病症如血栓栓塞性疾病或再狭窄。

图2　CN200880013208.x的化合物通式

1.2化合物二

安斯泰来制药有限公司于2007年3月14日申请，申请号为CN200780009148.x［6］的发明专利申请。该申请在中国于2013年1月9日被授权，其同族专利中，US8629126、AU2007225678B、JP5169821B2、EP199 5240B1等也已分别在美国、澳大利亚、日本和欧洲被授权。

该发明涉及喹诺酮衍生物，化合物结构见图3。其具有抑制P2Y12的活性，对血小板聚集有抑制作用，可用于治疗不稳定心绞痛、急性心肌梗死、肝动脉搭桥术后、PTCA手术或支架留置术后的再闭塞或再狭窄等。

图3　CN200780009148.x的化合物通式

1.3化合物三

埃科特莱茵药品有限公司于2009年4月9日申请，申请号为CN200980112591.9［7］的发明专利申请。该专利在中国于2014年12月17日被授权，其同族专利US8466156B2、EP2283011B1、JP5374578B2也已分别在美国、欧洲和日本被授权。

该发明提供了一类2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物。见图4。其作为P2Y12受体拮抗剂，被用于治疗和/或预防与血小板凝聚有关的周边血管、内脏血管、心血管等疾病，例如稳定性心绞痛、不稳定心绞痛、心肌梗死、脑卒中等。

图4　CN200980112591.9的化合物通式

1.4化合物四

密执安大学评议会于2014年1月6日申请，申请号为CN201480004402.7［8］的发明专利申请，目前处于实质审查阶段。

该发明提供了一类噻吩并吡啶化合物，化合物结构和示例见图5～7。其能克服现有的广泛用作抗血小板剂的噻吩并吡啶基化合物的缺点（缺乏反应、毒性和过度出血，与要求由P450酶进行氧化性生物活化的前药有关），可用于治疗改善预防心血管疾病，包括冠状动脉疾病、外周血管疾病、脑血管疾病。

图5　CN201480004402.7的化合物通式

图6　CN201480004402.7的示例

图7　CN201480004402.7的示例

1.5化合物五

中国药科大学于2014年1月14日申请，申请号为CN201410014382.3［9］的发明专利申请。

该发明提供了一种噻吩并吡啶类化合物，其结构见图8。其具有抗血小板凝聚方面的活性，可用于治疗血栓引起的心脑血管疾病。示例化合物有：（R）-5-［1-苄基-2-（4-甲基哌嗪基）］乙基-4，5，6，7-四氢噻吩并［3，2-c］并吡啶草酸盐、（R）-5-［1-苄基-2-（4-乙基哌嗪基）］乙基）-4，5，6，7-四氢噻吩并［3，2-c］并吡啶草酸盐等。

图8　CN201410014382.3的化合物通式

此外，中国药科大学还以天然产物为基础，制备出具有ADP抑制剂活性的衍生物，并用于抗血小板聚集。

例如于2010年12月31日申请，申请号为CN20 1010618036.8［10］的发明专利申请。该发明提供了一种通过在水蛭素的紧随RGD之后的第36位氨基酸残基进行点饱和突变，获得的突变体，该突变体具有抗凝血酶活性和抗ADP诱导的血小板聚集活性。

于2012年3月14日申请，申请号为CN2012100 66387.1［11］的发明专利申请，目前处于实质审查阶段。该发明提供了一种冬青素的衍生物，将阿司匹林和具有扩张血管功能的一氧化氮连接到冬青素分子上，从而使该化合物能够抑制ADP诱导的血小板聚集作用。

1.6化合物六

上海恒瑞医药有限公司于2011年11月21日申请，申请号是CN201110370521.2［12］的发明专利申请。

该发明提供了三唑并嘧啶类衍生物，其结构见图9。其可作为P2Y12受体拮抗剂，用于治疗或预防心肌梗死、栓塞性发作、外周血管病或心绞痛等疾病。

图9　CN201110370521.2的化合物通式

1.7化合物七

博尔托拉制药公司于2005年9月26日申请，申请号为CN200580032884.8［13］的发明专利申请。该专利在中国于2010年9月29日被授权，其同族专利中，AU2005292314B、US7205296B2等已分别在澳大利亚、美国被授权。

该发明提供了一类化合物，其结构和示例见图10～12。其具有血小板ADP受体抑制剂的活性，能够抑制血栓，可用于治疗急性心肌梗死、不稳定心绞痛、慢性稳定心绞痛、中风、外周血管病，深度静脉血栓等。

由博尔托拉制药公司于2004年9月29日申请的申请号为CN200480028791.3［14］的发明专利申请。该专利在中国于2011年8月31日被授权，其同族专利中，US7109332 B2、EP1668002B1、AU2004278030B B2分别在美国、欧洲和澳大利亚被授权。

该发明提供了2，4-二氧代-3-喹唑啉基芳基磺酰基脲类化合物，其结构和示例见图13～15。可用于抑制ADP-血小板凝集，用于血栓形成和与血栓形成有关的状况和病症的治疗。例如急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、慢性稳定型心绞痛、脑卒中等。

图10　CN200580032884.8的化合物通式

图11　CN200580032884.8的示例

图12　CN200580032884.8的示例

图13　CN200480028791.3的化合物通式

图14　CN200480028791.3的示例

图15　CN200480028791.3的示例

2　 PAR1拮抗剂

2.1化合物一

皮埃尔法布雷医药公司于2007年6月19日申请，申请号为CN200780022674.x［15］的发明专利申请。该专利在中国已于2012年8月29日被授权，其同族专利US8513258B2、US8217046B2、KR1468752B、AU20 07263051B、JP5356222B2和EP2041104B1分别在美国、韩国、澳大利亚、日本和欧洲被授权。

本发明提供了如图所示的通式化合物可用作蛋白酶-激活受体-1拮抗剂，见图16。特别用于血栓症的治疗，例如稳定型心绞痛、心律紊乱、脑血管意外、心衰竭等。示例的化合物有：3-（2-氯-苯基）-1-［4-（4-氟-苄基）-哌嗪-1-基］-丙烯酮、1-［4-（4-氟-苄基）-哌嗪-1-基］-3-（2-氟-苯基）-丙烯酮、3-（2-溴-苯基）-1-［4-（4-氟-苄基）-哌嗪-1-基］-丙烯酮等。

图16　CN200780022674.x的化合物通式

皮埃尔法布雷医药公司于2007年6月19日还申请了申请号为CN200780022348.9［16］的发明专利。该专利在中国已被授权，授权日为2012年9月5日，其同族专利JP5268897B2、EP2046748B1 B1、US8022064 B2、AU2007263049B分别在日本、欧洲、美国和澳大利亚已被授权。

该发明提供了图17所示的通式化合物用于抗血小板凝集、动脉或静脉血栓形成、稳定型心绞痛、心律失常、脑血管意外、心衰竭、高血压或心肌梗死、急性冠状动脉综合征、再狭窄等疾病。示例的化合物有：2-［5-氧代-5-（4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基）-戊-1，3-二烯基］-苯甲腈；2-［5-（4-环戊基-哌嗪-1-基）-5-氧代-戊-1，3-二烯基］-苯甲腈等。

图17　CN200780022348.9的化合物通式

2.2化合物二

赛诺菲公司申请了一系列抗血小板药物的发明专利申请，都与PAR1受体相关，其中有三篇专利（公开号为CN101981034B、CN101981035B、CN101980710B）已被授权。

举例来说，于2009年1月23日申请，申请号为CN200980111508.6［17］的发明专利申请。该专利在中国已被授权，授权日为2013年8月14日，其同族专利EP2240487B1、US8076336 B2、US9079906 B2、JP5526 040B2 B2、AU2009211887B分别在欧洲、美国、日本和澳大利亚被授权。

该发明提供了一类如图所示的三唑并哒嗪化合物。见图18。其能够抑制蛋白酶激活受体1（PAR1），具有抗凝血活性。可用于治疗血栓症、脑梗死、心肌梗死、高血压等疾病。示例的化合物有：2-（6-氯-3-亚氨基-［1，2，4］三唑并［4，3-b］哒嗪-2-基）-1-（3，5-二叔丁基-4-羟 基苯基）乙酮等。

图18　CN200980111508.6的化合物通式

3　整合素αIIbβ3拮抗剂及其他

3.1化合物一

洛克菲勒大学于2013年1月16日申请，申请号为CN201380010564.7［18］的发明专利申请。该专利目前处于实质审查阶段，它的同族专利US9303044 B2在美国已被授权。

该发明提供了如图所示的整合素αIIbβ3拮抗剂通式化合物，见图19。可用于治疗或预防血栓形成性病症，包括中风、心肌梗死、不稳定型心绞痛、血管成形术或支架置入后的急性闭塞和由外周血管外科手术导致的寻栓形成。

图19　CN201380010564.7的化合物通式

3.2化合物二

与上述各类化合物不同，沈阳药科大学申请了一系列共7篇涉及色满酮类化合物及其抗血小板的用途的发明专利申请，大多是以色满酮为基础制备得到的衍生物，具有抗血小板凝聚的性质，用于治疗相关的心血管疾病。其中5篇专利（申请号分别为CN200 910010318.7［19］、CN200910010323.8［20］、CN20091001032 0.4［21］、CN201210499396.x［22］、CN201310666215.2［23］）已被授权。

例如于2009年2月9日申请，申请号为CN200910010318.7［19］的发明专利申请，于2013年6月19日在中国授权。

该发明提供了如图所示的8-乙酰基色满酮类化合物，及其用作血小板聚集抑制剂的用途，该化合物可用于治疗不稳定型心绞痛等与血小板聚集有关的疾病。见图20。

图20　CN200910010318.7的化合物通式

4　讨论

近年来，通过抑制血小板聚集来防止心绞痛，并降低心血管风险预防心血管疾病引起了广泛关注。将阿司匹林等抗血小板药物与传统的抗心绞痛药物一同给药已成了临床上治疗心绞痛的常规做法。通过对最近5年来在华专利的检索和分析可以看出，在抑制血小板的多种途径中，通过抑制ADP、P2Y12通路来抗血小板聚集是较为热门的途径，有多个制药公司、院校等科研单位对该路径都有研究，申请的专利也较多。其中以赛诺菲、博尔托拉制药等公司为首，申请的专利量较多，获得的授权专利也较多。另一方面，中国药科大学以天然产物为基础，通过引入突变或将天然产物与已知小分子药物相连接，获得了效果较好的抗血小板聚集的新药物，在以化学合成为主要手段的大背景下提供了一种新思路。

与ADP通路相比，在PAR1拮抗剂和整合素αIIbβ3拮抗剂方面的专利略少，PAR1拮抗剂的专利申请以皮埃尔法布雷医药公司和赛诺菲公司为主。而口服抗-αIIbβ3剂拉米非班、西拉非班、奥波非班和珍米洛非班仅有有限临床经验，它们均未被批准用于人类使用，洛克菲勒大学在整合素αIIbβ3拮抗剂的发展方面做出了贡献。

此外，沈阳药科大学的研究方向以色满酮类化合物为核心，制备了一系列具有抗血小板聚集活性的衍生物。

5　结论

通过上述分析可以看出，对用于治疗心血管疾病如心绞痛的抗血小板药物目前仍以ADP通路抑制剂为主，在今后的一段时间之内仍将是研究的主要方向。而PAR1拮抗剂和整合素αIIbβ3拮抗剂亦将更多地引起关注。此外，国内研究者依托对中医中药研究、药物提取物方面的优势，在天然产物的基础上引入新的基团或小分子药物不失为一条创新的道路。

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［4］赛诺菲.1H-吲哚-3-羧酰胺衍生物及其作为P2Y12拮抗剂的用途：中国，CN20138006783.0［P］.2015-09-23.

［5］塞诺菲－安万特股份有限公司，作为P2Y12拮抗剂的喹啉－甲酰胺衍生物：中国，CN200880013208.x［P］.2010-03-03.

［6］安斯泰来制药有限公司.喹诺酮衍生物或其制药学可接受的盐：中国，CN200780009148.x［P］.2009-04-01.

［7］埃科特莱茵药品有限公司.2-苯基-4-环丙基-嘧啶衍生物：中国，CN200980112591.9［P］.2011-03-30.

［8］密执安大学评议会.噻吩并吡啶化合物的混合二硫键缀合物及其用途：中国，CN201480004402.7［P］.2015-11-11.

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［10］中国药科大学.新型双作用靶点重组水蛭素突变体的优化设计与应用：中国，CN 201010618036.8［P］.2011-08-17.

［11］中国药科大学.冬青素衍生物、其制备方法及抗血小板聚集活性及用途：中国，CN201210066387.1［P］.2013-09-18.

［12］上海恒瑞医药有限公司，江苏恒瑞医药股份有限公司.三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途：中国，CN201110370521.2［P］.2013-02-13.

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［17］赛诺菲-安万特.作为PAR1抑制剂的三唑并哒嗪、其制备及其作为药物的用途：中国，CN200980111508.6［P］. 2011-02-23.

［18］洛克菲勒大学，美国健康及人类服务部，西奈山伊坎医学院.有机化合物：中国，CN201380010564.7［P］.2015-09-23.

［19］沈阳药科大学.8-乙酰基色满酮类化合物及其类似物和医药用途：中国，CN200910010318.7［P］.2009-07-22.

［20］沈阳药科大学.色满酮类化合物及其类似物和医药用途：中国，CN200910010323.8［P］.2009-07-22.

［21］沈阳药科大学.呋喃并［2，3-b］色烯类化合物及其抗血小板聚集的用途：中国，CN200910010320.4［P］.2009-07-22.

［22］沈阳药科大学.4-色酮及4-色满酮类化合物和用途：中国，CN201210499396.x［P］.2013-03-27.

［23］沈阳药科大学.2，2-二甲基色满酮类化合物及其类似物的医药用途：中国，CN201310666215.2［P］.2014-04-02.

Overview of antiplatelet agent patent in China

CHEN Yanyan1YANG Jinhui2
1.Department of Pharmaceutical and Biological Examination，State Intellectual Property Office of the PRC，Beijing 100088，China；2.Department of Material Engineering Examination，State Intellectual Property Office of the PRC，Beijing100088，China

R972

A

1673-7210（2016）09（b）-0042-06

2016-05-20本文编辑：赵鲁枫）