药物性肝损伤76例临床分析

缪金明

【摘要】 目的：分析和了解药物性肝损伤的临床特点。方法：采取回顾性研究的方式，分析2006年1月-2015年2月笔者所在医院门诊或住院的76例患者的一般情况、临床表现、肝损伤类型、使用药物类型和给药途径、发生时间、治疗方法和结局等资料。结果：本组76例患者中，男女比例为0.85∶1，平均年龄（45.27±9.16）岁，以51～60岁居多（23例，30.26%）。多以乏力为首发症状，其他临床表现包括纳差、恶心呕吐、腹泻、皮肤瘙痒、发热、关节痛等，部分患者未出现明显的临床表现。由中草药和中成药引起的药物性肝损伤最为常见，其次为抗结核药物、非甾体类解热镇痛药物、抗生素等，以口服用药为主。出现时间为用药后1 d～4年，多在4周内出现。患者确诊后均给予对症支持处理，其中治愈45例（59.21%）、好转22例（28.95%）、自动出院8例（10.53%）、死亡1例（1.32%）。结论：药物性肝损伤较常见，其临床表现缺乏特异性、多为隐匿发病，容易导致漏诊误诊，治疗上应采取综合处理措施，多数患者预后良好。

【关键词】 药物性肝损伤； 临床特点； 回顾性分析

中图分类号 R256 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2016）6-0144-02

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.6.080

肝脏是人体中药物代谢与转化的主要场所，因此是较容易受药物或其代谢产物损害的靶器官[1]。随着社会人口日趋老龄化及临床药物品种不断丰富、联合用药逐渐增多，药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）的发病率也呈逐渐增高的趋势[2]。急性肝损伤是DILI最常見的发病形式，严重时可引起肝功能衰竭，如得不到及时诊治甚至可危及生命，但由于DILI临床表现及实验室检查均无特异性，临床医师对其认识不足，因此容易误诊或漏诊。本研究通过回顾性分析笔者所在医院近年来DILI患者的临床资料，来总结和分析DILI的临床特点，为临床诊治提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2006年1月-2015年2月在笔者所在医院门诊或住院的DILI患者76例作为研究对象，均符合中华医学会《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》中的相关标准[3]，并参照医学科学国际组委会（CIOMD）制定的分型标准分为3种类型：（1）肝细胞损伤型：谷丙转氨酶（ALT）>2倍正常值上限或R[即ALT超过正常值倍数/碱性磷酸酶（ALP）超过正常值倍数]>5；（2）胆汁淤积型：ALT>2倍正常值上限或R<2；混合型：ALT、ALP均>2倍正常值上限，且R在2～5[4]。

1.2 研究方法

以回顾性研究的方式，记录DILI患者的性别、年龄、临床表现、肝损伤类型、使用药物类型和给药途径、发生时间、治疗方法及结局等资料。

1.3 统计学处理

采用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

本组76例DILI患者中，男35例，女41例，男女比例为0.85∶1，年龄3～86岁，平均（45.27±9.16）岁，其中≤10岁3例（3.95%），11～20岁4例（5.26%），21～30岁9例（11.84%），31～40岁8例（10.53%），41～50岁15例（19.74%），51～60岁23例（30.26%），≥61岁14例（18.42%）。

2.2 临床表现

主要是以乏力为首发症状，共60例（78.95%）。其余的临床表现包括：纳差39例（51.32%），恶心呕吐、腹泻24例（31.58%），皮肤瘙痒12例（15.79%），发热5例（6.58%），关节痛4例（5.26%）。其中有7例患者（9.21%）未出现明显的临床表现，仅在用药期间实验室复查显示有肝功能异常的存在。

2.3 肝损伤类型及使用药物类型、给药途径

本组76例患者中，肝细胞损伤型25例（32.89%）、胆汁淤积型20例（26.32%）、混合型31例（40.79%）。在所使用的引起DILI的药物类型中，以中草药和中成药最为常见，共34例（44.74%），其次为抗结核药物21例（27.63%）、非甾体类解热镇痛药物8例（10.53%）、抗生素4例（5.26%），其余的还有降脂药、抗甲亢药物、中枢神经系统用药、降糖药物等。所有药物中，口服用药56例（73.68%）、静脉用药13例（17.11%）、其他途径7例（9.21%）。

2.4 发生时间

本组76例患者出现DILI的时间为用药后1 d～4年，多为4周内出现。其中≤4周48例（63.16%）、5～8周内出现15例（19.74%）、>8周出现13例（17.11%）。

2.5 治疗与结局

本组患者在明确诊断为DILI后，在病情允许的前提下立即停用所有可疑药物，同时给予对症支持处理，根据患者病情酌情给予包括还原型谷胱甘肽、甘草酸类制剂、维生素C、腺苷蛋氨酸、舒肝宁、熊去氧胆酸等进行解毒、保肝治疗。经积极治疗后，治愈45例（59.21%）、好转22例（28.95%）、自动出院8例（10.53%）、死亡1例（1.32%）。

3 讨论

DILI的发生主要取决于药物本身直接引起的肝损伤和机体对药物的特异质反应两大因素。药物尤其是口服给药进入机体后须经肝脏代谢，肝脏内药物浓度往往高于其他器官，因此如长时间给药或剂量过大时容易引起肝损害，本研究中显示引起DILI的药物中，口服用药占大多数，共56例（73.68%），而静脉用药13例（17.11%），其他途径7例（9.21%），也说明了口服给药更容易引起DILI。

资料显示目前已有上千种药物具有潜在的肝毒性，这些药物可引起不同程度的肝损伤[5]，其中包括以往人们认为天然、无害的植物性治疗物，已知的可能引起DILI的中草药制剂超过60种，国内的不少研究报道也发现中药最容易引起DILI，黎小妍等[6]报道的190例DILI患者中，由中药引起的占38.4%（73/190），位居首位；孙洁等[7]报道的337例DILI患者中，中药（包括中成药、中草药、保健品等）所占比例达44.2%，也是最高的。本研究76例患者中，也是以中草药和中成药最为常见，共34例（44.74%），与上述其他报道一致，其余的包括抗结核药物21例（27.63%）、非甾体类解热镇痛药物8例（10.53%）、抗生素4例（5.26%）等。这也提示人们传统的中药毒性小的认识是存在一定误区的，如雷公藤、何首乌等已在中国药典中明确指出具有肝毒性，近年来中药在引起DILI的药物比例呈上升趋势，其原因可能是多方面的，包括过度依赖偏方而滥用或乱用、超长时间用药造成肝内蓄积、中药配伍或炮制不当等。

研究发现DILI的发生还与性别、年龄、遗传易感性等因素相关，由于女性比男性对药物的敏感性更高，因此女性被认为更容易引起DILI[8]。而老年人由于机体器官功能减退，合并基础疾病较多，往往需联合用药或长时间服用，因此也是DILI的高发群体。本研究中男女比例为0.85∶1，女性患者多于男性，且年龄在50岁以上者共37例（48.68%），与张叶飘等[9]的研究结果相近。DILI的临床表现往往无特异性，而且部分患者无任何不适症状，仅仅在常规检测肝功能中才得以发现，因此其临床表现隐匿性的特点往往容易导致漏诊误诊，需要医护人员除了注意关注患者主诉外，还应加强肝功能的定期检查，尽可能避免DILI的漏诊误诊。目前大多数学者认为DILI是可防可治的，裴明帅[10]将肺结核患者分组后分别采用抗结核和保肝药同服（治疗组）以及在化疗出现肝功异常后给予保肝药（对照组）进行治疗，结果治疗组效果更为明显，认为化疗同时使用保肝药物能显著提高肝臟抗结核药物损害能力，并建议常规使用。章婷[11]在保肝治疗基础上加用还原型谷胱甘肽治疗老年性药物性肝损伤60例，结果经2周治疗后患者间接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平均明显降低，肝功能明显改善。本研究76例患者中，67例（88.16%）经积极处理后达到治愈和好转，明确DILI后，需在病情允许的前提下及时停药，同时积极给予保肝、护肝等对症处理，患者多预后良好。

参考文献

[1]张平，柯玉满，樊小春，等.药物性肝损伤临床分析324例[J].世界华人消化杂志，2013，21（33）：3720-3723.

[2]腾光菊，李保森，赵军，等.近10年药物性肝损伤患者的特点及变化趋势[J].肝脏，2014，19（5）：329-331.

[3]中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案）[J].中华消化杂志，2007，27（11）：765-767.

[4]张长平，崔向丽，王咏梅.药物性肝损伤200例临床分析[J].肝脏，2014，19（7）：483-486.

[5]李敏丽，杨建华.54例药物性肝损伤分析[J].中国临床药学杂志，2012，21（4）：237-239.

[6]黎小妍，张二红，张平，等.190例药物性肝损害的临床分析[J].中国医院药学杂志，2012，32（17）：1410-1412.

[7]孙洁，于锋，王坚.337例药物性肝损伤的临床特点及相关药物分析[J].药学与临床研究，2013，21（4）：383-387.

[8] Naga C，Einar B.Risk Factors for Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury[J].Gastroenterology，2010，138（7）：2246-2259.

[9]张叶飘，赛娜瓦尔，谢修强，等.药物性肝损害88例回顾性分析[J].药物流行病学杂志，2015，24（3）：155-178.

[10]裴明帅.抗结核药肝损害前后应用保肝药物疗效观察[J].中国医学创新，2011，8（15）：61-62.

[11]章婷.还原型谷胱甘肽治疗老年药物性肝损害的疗效分析[J].中外医学研究，2013，11（28）：48.

（收稿日期：2015-10-05）