MRI在直肠癌新辅助治疗疗效评估中的价值

2016-10-21 15:02张翀达张红梅
中华结直肠疾病电子杂志 2016年4期
关键词:放化疗纤维化直肠癌

张翀达 张红梅

MRI在直肠癌新辅助治疗疗效评估中的价值

张翀达张红梅

张红梅医学博士、主任医师、教授、硕士研究生导师。中华医学会放射学分会青年委员,中华放射学分会磁共振专委会青年委员,中国医疗保健促进会结直肠病学分会常委,中国医学装备学会磁共振装备与技术专委会委员,中国医疗保健促进会科普分会委员。《中华肿瘤杂志》审稿专家。主要研究方向为腹部肿瘤的影像诊断。

直肠癌新辅助放化疗可使肿瘤出现不同程度的消退,部分病灶甚至可以达到病理完全缓解,从而提高外科手术切除率,降低局部复发率。对肿瘤新辅助治疗疗效的准确评估,是选择个体化治疗方案的关键。磁共振成像对于直肠癌术前分期的价值得到广泛认可,其在新辅助治疗疗效评估中的作用仍在持续研究中。肿瘤体积测量是传统的应用评价指标,但繁琐的测量与计算过程一定程度上限制了其临床应用。多种功能成像序列的发展,为新辅助放化疗后疗效评估提供了更多更有效的选择方式。尽管如此,MRI对于分辨极少量残存的肿瘤细胞仍具有一定的困难,尤其是对于治疗后肿瘤完全缓解的评价,尚有待进一步研究与探索。

直肠肿瘤; 磁共振成像; 新辅助治疗; 疗效

结直肠癌是人类常见的消化道肿瘤之一,其在中国男性人群中发病率位居第五位,女性发病率位居第四位[1],其中以直肠癌发病率最高,约占结直肠癌发病人数的三分之一。近年来,直肠癌的治疗由于新辅助治疗的引入发生了重要变化,局部进展期直肠癌,新辅助放化疗(chemoradiotherapy,CRT)结束6~8周后行全系膜切除术(total mesorectal excision,TME),有助于提高手术切除率、减少局部复发率。CRT已逐渐成为除外科治疗外直肠癌治疗方案的重要组成部分,可使肿瘤有不同程度的消退,其中约15%~30%患者可达到病理完全缓解(pathological complete response,pCR)[2-5]。病理完全缓解是提高无病生存期及降低复发率的重要因素。有学者建议对于达到pCR的患者,可以进入随访监测期,而暂时不行直肠癌根治性手术[3,6-11]。因此,准确评估新辅助治疗后肿瘤的退缩程度,尤其是评估有无pCR对于制定并及时调整治疗方案具有重要的临床意义。

术后标本的病理学结果是评估直肠癌新辅助放化疗疗效的金标准,磁共振(magnetic resonance,MR)检查是术前评价放化疗疗效的最佳影像检查手段。由于具有较高的空间分辨率与软组织分辨率,MR图像可以清晰显示肿瘤的侵犯深度、以及有无肠壁外静脉浸润,对于评价系膜筋膜的状态以及有无淋巴结浸润也具有较高的准确性[3,11-13]。但直肠癌放化疗后由于存在肿瘤退缩、纤维化、炎性反应及黏液变性等多种因素的影响,增加了MR对肿瘤放化疗后疗效评价的难度。尽管如此,随着MR成像技术与后处理技术的不断发展,MRI形态学与功能学方面的信息使得评价手段与评价指标更加多样与灵活,不同观察指标各有其一定的临床应用价值以及局限性,影像学医师在这方面的研究中做了大量的工作。本文结合文献,对目前MR在直肠癌新辅助放化疗后的评估价值与应用现状,以及未来的研究方向及挑战进行总结与评述。

一、CRT后的病理学评价

直肠癌放化疗后术后的病理标本能够准确观察残存肿瘤细胞与纤维化的比例,以及淋巴结转移与退缩情况,从而对放化疗后的直肠肿瘤进行明确的分期,同时对肿瘤的退缩程度进行精确分级[3,11]。

(一)疗后TNM分期

TNM分期是评估直肠癌放化疗疗效、制定下一步治疗方案及预测预后的重要依据。除了常规TN分期以外,病理检查尚可提供肿瘤有无神经侵犯、淋巴管血管侵犯、肌壁外静脉侵犯,以及肿瘤到环周切缘的距离,这些均与患者的治疗及预后具有一定的相关性。同时,直肠癌放化疗后标本由于存在肿瘤细胞退变、组织纤维化及粘液湖等改变,因此提供一份翔实、准确的病理报告对病理科医师提出了更高的要求。

(二)疗后肿瘤退缩程度分级

如前所述,直肠癌放化疗后的病理标本存在肿瘤细胞退变与组织纤维化、黏液湖并存的情况,单纯的TN分期不能精确反映存活肿瘤细胞与纤维化的比例,不能完整评价肿瘤对放化疗的疗效反应。因此除了常规的病理TN分期以外,更多的学者提出了肿瘤退缩程度(tumor regression grading,TRG)分级的概念。TRG分级方法有多种,包括DWORAK、Mandard、Rayn分级系统等,其中DWORAK分级是目前针对肿瘤退缩半定量评估最常用的方法之一[12-15]:0级:肿瘤无消退;1级:肿瘤细胞团明显,可见纤维化成分或血管改变;2级:纤维化为主,病灶内有少量肿瘤细胞或细胞团(较容易发现);3级:纤维化为主的肿瘤内有少量肿瘤细胞(不易发现或镜下发现),可有黏液存在;4级:肿瘤完全消退,纤维化组织中无肿瘤细胞残存[15]。其中TRG4级为病理完全缓解(pCR),TRG0~3为病理非完全缓解(非pCR)。疗效不良组为TRG 0~2,疗效良好组为TRG 3~4。但DWORAK分级系统中,未包括淋巴结的转移情况。有学者建议应将淋巴结是否转移一并考虑作为修订版DWORAK分级,从而可以更好地预测无复发生存时间和总生存时间等相关预后信息[14]。

二、新辅助治疗后的MR评价

(一)MRI TN再分期

疗前MRI图像可清楚地显示直肠壁的解剖结构,是目前公认的直肠癌疗前分期的最佳影像检查手段。但对于放化疗后再分期,不同研究结果有较大的差异。Lee等[16]研究发现,MRI在评估疗后TN分期方面,与病理符合度可以达88.5%。但更多的研究结果则认为MRI用于疗后分期的准确性远不如疗前[8,12,16-17]。已有超过1500例样本的meta分析研究表明,CRT后MRI的T分期同病理的符合度差强人意,其特异性可达91%,但敏感性仅为50%[16]。这种准确率的下降主要是因为放化疗引起的肠壁纤维化、肠壁增厚、CRT诱导的炎性浸润等因素都会增加MRI对肿瘤组织的辨识难度,导致分期过高或过低[18-21]。

尽管MRI对直肠癌N分期的准确性尚不令人满意,但仍是术前显示淋巴结特征和状态的优选影像检查手段,较小的视野有助于淋巴结特征的观察(如FOV 160×160 mm,矩阵256×256)[19]。由于相同的原因,CRT疗后N分期也存在相当比例的分期过高或过低的问题。有报道疗后N再分期的总体准确率仅为56.6%[18]。CRT后淋巴结性质的判定仍主要运用边缘是否规整、内部信号是否均匀、以及结节大小等特征作为依据,其较CRT治疗前的变化可有助于评估CRT治疗的疗效。与大小相比,淋巴结的边缘及信号特征更有利于N分期的评估[17-19,22]。

(二)肿瘤体积

新辅助治疗可引起肿瘤体积的缩小,在MRI图像上可以根据肿瘤信号同正常肠壁组织信号的差异勾画肿瘤每一层面的轮廓,得出该层面积,将每层面积叠加计算肿瘤体积值,从而计算新辅助治疗前后肿瘤体积的变化,这种变化有望作为新辅助治疗后早期评价疗效的重要指标[23]。多篇文献报道CRT前后的体积变化和TRG分级及肿瘤降期均具有相关性,可以帮助临床医生早期判断肿瘤对于治疗的反应程度,为进一步制定治疗方案提供有力的

依据[7,22-26]。

小野高分辨T2加权像是用于直肠癌评估的关键序列,但该序列所显示的肿瘤体积变化可否准确、客观地评价肿瘤放化疗后的疗效,仍存在一定的争议[24,27]。功能MRI如扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)与多期动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)能够提供更多病理生理学的信息,从而成为监控直肠癌新辅助治疗疗效的良好手段[24,28]。部分文献已报道在DWI序列测量的肿瘤体积变化应用于疗效评价中优于常规T2加权像的测量结果[24]。此外,DEC-MRI也逐渐应用于体积测量。Petrillo等[7]分别通过常规T2 MR、DWI、 DCE-MRI三种方法,对29例患者在MRI图像中手绘测定肿瘤体积,结果显示三种测量方法所得到的肿瘤体积变化同病理TRG分级均具有相关性,其中DCE-MRI评价直肠癌新辅助治疗后的疗效最佳,特异性、敏感性、准确性分别为86%、93%、93%,在评价疗效中具有独特优势。

尽管新辅助治疗前后肿瘤体积的变化可以很好地评价放化疗的疗效,但体积测量的方法目前仍以手绘测定为主,需要耗费大量的时间,即使有经验的影像科医生平均也需要10~15分钟,同时这一观察指标受到操作者个人经验的差异与影响,一定程度上限制了其在临床的应用,更智能化的操作或测量软件成为今后研究的方向[7,24-26]。

(三)扩散加权成像

肿瘤经过新辅助治疗后,由于不同程度的水肿、纤维化及炎症反应,细胞密度降低,细胞间隙中的水分子增多,水分子扩散受阻的程度减低,导致了表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值的升高,有研究认为与疗效评价具有一定的相关性,DWI与T2加权像结合有助于检出新辅助治疗后残存的肿瘤组织[24,29]。

有作者研究疗前ADC值、疗后ADC值、疗前后ADC变化值在评估pCR中的诊断效能,其结果显示,疗前ADC及疗前后ADC变化值用于评价的敏感性均达91%,高于疗后ADC值的评价效能(70%),但特异性分别为73%及86%,较疗后ADC值低(90%)[30]。尽管ADC值具有作为判断pCR量化指标的潜能,但在临床应用中仍有较大的重叠,例如,以1.20×10-3mm2/s为临界值判断pCR,准确率仅为67%[24]。部分研究结果也显示ADC值尚不足以作为是否pCR的评价指标[27]。引起这种研究结果的差异是多方面的,包括b值选择、样本量的大小、ADC值测量的重复性与稳定性的问题,以及ROI如何选择等等[31-33]。因此单纯应用DWI与ADC值作为疗效评价尚不足以满足临床需要,还需联合其他方法辅助判断,尤其对于部分疗后可能pCR的病例,有学者建议采用随诊观察的方法代替常规手术,以尽可能保留器官功能,这种情况下更要慎重做出影像学评价[28-30]。

(四)体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion imaging,IVIM)

扩散加权成像的ADC值是应用单指数衰减模型计算所得,由于未将微血管灌注的影响因素考虑其中,因此不能准确反映体内水分子真实扩散的情况,同时还会受到不同b值选择的限制。而采用多b值扫描成像的IVIM模型可以帮助分离出组织的真实扩散信息和微循环灌注信息,对于直肠癌新辅助治疗疗效评估的价值目前处于研究中。Nougaret等[34]利用34个b值的IVIM模型分别研究了ADC值、D值、D*值、f值在疗效评估中的价值,其结果表明ADC值中位数、D值在新辅助治疗后疗效较好组与疗效较差组间的差异有统计学意义,可用于评估新辅助治疗的疗效。更多研究与评价尚需进一步开展[2,34]。

(五)DCE-MRI

DCE-MRI通过观察组织药代动力学变化反映肿瘤内部血管生成的情况。由于钆对比剂可快速到达肿瘤的微循环系统,而新生的微血管通透性较高,对比剂不断在血管内外渗透与回流,直至血管内外达到平衡状态。DCE-MRI能够通过在动脉早期连续的时间点内监测肿瘤的信号强度观察此变化过程,并把这种生物学活动转化为定性、定量或半定量的观察指标,从而用于直肠癌新辅助治疗的疗效评价[35,36]。通过计算得出的渗透性相关参数近年来成为预测新辅助治疗疗效的研究指标,包括转运常数(Ktrans)、细胞外血管外空间的体积分数(Ve)和速率常数(Kep)。Tong等[28]报道CRT治疗前Ktrans、Ve和Kep的均值在pCR患者及非pCR患者组间具有显著性差异,诊断敏感性和特异性分别为100%及73%。DCE-MRI及其参数有望成为预测及评估新辅助治疗疗效的重要指标,但DCE-MRI在测量灌注参数时存在一定人为因素引起的差异,一定程度上限制了其在临床的广泛应用。

(六)MR信号强度

放化疗所引起的肿瘤内纤维化会影响MR信号强度的变化,在T2WI上,纤维化的组织表现为明显低信号,与疗前MR比较,这种信号强度的变化可帮助判断CRT疗效[8,17,22,37-38]。

Kluza等[8]研究发现,以盆壁肌肉作为参照,与疗前T2信号值相比,肿瘤T2相对信号值的减低率在鉴别pCR及非pCR方面具有较高的诊断效能。以T2 相对信号值减低46%作为临界值,诊断的敏感性、特异性和准确性分别达86%、94%、92%,ROC曲线下面积达0.9,对于评估放化疗后pCR具有重要的临床意义。Fujii等[38]研究表明,三位影像医师通过测量肿瘤T2相对信号值的降低率来预测TRG分级的敏感性和特异性分别为64.3%~75.9%、70.5%~71.1%,因此作者建议其可作为评估直肠癌新辅助治疗疗效的重要指标。

但应该注意的是,直肠癌经过新辅助放化疗后肿瘤内会出现不同比例的无细胞成分的黏蛋白组织,尤其是疗前即含有粘液成分的如黏液腺癌、印戒细胞癌等肿瘤在疗后所含黏液成分会继续增高。由于黏液成分在T2WI上表现为高信号,使T2信号值增加,可能会影响其对疗效评价的准确性,因此在应用此指标作为评价标准时,应考虑到组织黏液变性可能带来的影响[17]。另有学者将T2WI作为参考序列,尝试在DWI图像上测量信号强度,初步探索了DWI信号强度对于直肠癌CRT后疗效评估的价值,结果表明DWI图像中肿瘤信号强度的最高值及其同盆壁肌肉的比值在pCR及非pCR组间有显著性差异,其诊断效能优于肿瘤ADC值的诊断效能[37]。

(七)其他MR指标

除上述观察指标外,另有学者尝试将其它观察指标如肿瘤最大径、肿瘤最大面积等用于直肠癌放化疗的疗效评价。Fujii等[38]研究表明,肿瘤最大长径减低率、最大面积减低率及肿瘤T2相对信号值的降低率均对预测疗后TRG分级具有统计学意义。该方法测量简单直观,受干扰因素少,临床应用方便[22]。但目前文献报道的研究结果相对较少,尚需大样本的进一步研究。

综上,直肠癌的新辅助治疗可以有效降低肿瘤分期、提高手术切除率、降低局部复发率。准确评估新辅助治疗疗效,对于制定个体化治疗方案以及预后评估至关重要。MR具有较高的空间分辨率及软组织分辨率,解剖结构显示清晰,同时多种功能成像序列的发展及定量或半定量参数的出现,为放化疗后疗效评估提供了更多更有效的选择方式。但是,由于部分观察指标在测量的过程中会受到人为因素的干扰以及存在稳定性的问题,一定程度上限制了其在临床的广泛应用。同时,MRI对于分辨极少量残存的肿瘤细胞仍具有一定的困难,尤其是对于治疗后肿瘤完全缓解的评价,目前尚未得出满意的结果,仍需大样本的进一步研究与探索[2,27,30-38]。

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MR imaging in the evaluation of tumor response after neoadjuvant chemoradiotherapy for patients with rectal cancers

Zhang Chongda, Zhang Hongmei.
Department of Diagnostic Radiology, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing, 100021, China

Zhang Hongmei, Email: 13581968865@163.com

Multidisciplinary management of rectal cancer has evolved significantly, leading to the particular importance of neoadjuvant therapy. Concurrently improving the resectability, neoadjuvant therapy may lead to an effective tumor down-staging of locally advanced rectal cancer in varying degrees. It is significant to assess tumor response after neadjuvant therapy for altering the subsequent treatment options that are considered. Magnetic resonance imaging is the recommended imaging technique for local staging of rectal cancer before surgery, and the role which plays in evaluation of response to neoadjuvant therapy is still under study. The value of conventional MR depends on morphological changes in assessment of therapeutic effect. Nevertheless, there are still some limitations. Functional MR combines information of detailed anatomy with that of tumor biology, providing comprehensive status on tumor morphological features, quantitativeindicators and their changes as a result of treatment. It has the potential to assess the response to neoadjuvant therapy more accurately.

Rectal neoplasms; Magnetic resonance imaging; Neoadjuvant chemoradiotherapy;Response

2016-06-07)

(本文编辑:杨明)

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.005

100021 北京,国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科

张红梅,Email:13581968865@163.com

张翀达, 张红梅. MRI在直肠癌新辅助治疗疗效评估中的价值[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2016, 5(4): 303-308.

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