结直肠癌远隔转移的治疗策略

汪欣　张峻岭

•述评•

结直肠癌远隔转移的治疗策略

汪欣张峻岭

汪欣北京大学第一医院普通外科主任、主任医师、教授、博士研究生导师。擅长胃肠道肿瘤和腹腔镜微创低位直肠癌保肛手术，亲自主刀完成结直肠手术千余例。1990年毕业于原北京医科大学医疗系并获得医学学士学位，2002年获得北京大学（医学部）临床外科学博士学位。汪欣教授曾赴美国Rochester大学从事博士后研究工作三年，期间在JBC、Cancer Research等多家科学期刊发表有影响力的SCI文章数篇。回国后，汪欣教授承担多项国家自然科学基金，教育部归国基金，北京大学“十五”、“211工程”重点学科建设等科研项目，发表论文百余篇，参与编撰多部学术专著。主要学术兼职：担任中国医疗保健及国际交流促进会胃肠外科分会副主任委员、秘书长；中国医师协会外科医师分会委员；中国医师协会外科专业委员会结直肠外科医师委员会委员；中华医学会肿瘤学分会结直肠专业组委员；中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员；中国抗癌学会胃癌专业组青年委员；《中华胃肠外科杂志》编委。

世界范围内结直肠癌发病率持续增高，结直肠癌的疗效和预后都有显著改善。然而，结直肠癌的远隔转移仍然是结直肠癌治疗的难点和重点。本文回顾了结直肠癌远隔治疗的历史，总结了结直肠癌肝转移、肺转移、盆腔局部转移和腹膜转移的治疗策略和疗效。

结直肠癌；远隔转移；介入治疗；化疗；放疗

结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）是全球发病率第3位、死亡率第4位的恶性肿瘤，每年新发病例数100～200万并导致60万人死亡［1-2］。在美国估计每年1.5万名患者被诊断为CRC，其中三分之一的患者直接死于CRC［3］。在我国排名前10位恶性肿瘤中，男性CRC发病率和病死率排第5位，女性排第3位，占所有前10位恶性肿瘤中的10.98%，且仍以每年4.2%的增长速度上升，尤其是年青患者的发病率和病死率均上升显著［4］。膳食模式的改变以及生活方式的西方化是CRC发病率显著提高的主要原因。

经过多年的发展结直肠癌的治疗取得了显著的进步。统计提示，1975之前的结直肠癌五年生存率小于50%，而1996到2004和之间的五年生存率提高到64.4%。结直肠癌早期筛查的推广和内镜检查的广泛应用提高了肿瘤的早期发现几率，改善了结直肠癌患者的生存时间。以5-氟尿嘧啶作为基础化疗药物，联合奥沙利铂和亚叶酸钙的化疗方案有效的提高化疗疗效，是目前公认的一线化疗方案。结直肠癌转移治疗的进步极大的改善了患者的预后。经过多年的研究探索，目前的化疗方案已经发展到化疗药联合分子靶向治疗。这些与靶向药物联合的化疗方案能够使结直肠癌广泛转移患者的生存时间显著延长。在化疗取得进步的同时，手术治疗结直肠癌远隔转移同样取得了巨大进步。特别是手术结合放化疗治疗结直肠癌远隔转移对于改善患者预后具有非常积极的意义。

一、结直肠癌肝转移

结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CLM）是最常见的远隔转移。15%～25%的结直肠癌患者在原发肿瘤确诊时即有肝转移。而约50%～75%晚期结直肠癌患者，在术后三年内出现肝转移［5］。如不采取治疗措施，其中位生存期仅为6～12个月，五年生存率仅为3%［6］。

20世纪90年代之前，肝动脉介入下的化疗是结直肠癌肝转移的主要治疗方法，而该疗法的中位生存期仅为20个月左右［7］。20世纪90年代初，Memorial Sloan Kettering癌症中心连续为456名结直肠癌肝转移患者行手术治疗，术后患者的生存期显著改善［8］。荟萃分析表明，手术切除的结肠癌肝转移患者的五年生存率可以高达51.3%［7，9］。围手术期的患者死亡率中位数约为2.8%，R0切除后五年生存率可以达到30%左右，无病生存期可以达到11.6～17个月。研究表明，手术切缘阳性，同时存在肝脏外转移灶，肝门淋巴结阳性，第一次手术后12个月内出现肝转移，1个以上肝转移灶，转移灶最大直径大于5 cm，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）＞200 ng/mL是提示术后预后不良的重要因素［10］。术后肝周脓肿和胆瘘是导致围手术期死亡的最主要原因［11］。

目前的理论认为肝转移灶能否手术切除取决于拟保留的肝脏情况。目前美国肝胆胰协会（American Hepato-Pancreato-Biliary Association）的推荐手术适应证为：①能够保证肝转移灶R0切除，且切除边缘至少大于1 cm；②术后至少保留二个肝段，且保证血管流入道、流出道与胆管良好；③术后残肝体积必须足够维持肝脏功能［12］。即使可以做到R0切除也必须与患者充分沟通后，联合全身化疗，方可手术［13］。另外如果有肝外转移（比如肺转移），则不推荐手术治疗。

通过新辅助化疗的降期治疗可以使部分无手术机会的肝转移癌得到根治性切除［15-16］；选择性地应用门静脉栓塞技术，可以使残肝不足（健肝肝实质＜20%，病肝肝实质＜40%）的患者术前残肝得以再生，从而减少术后肝衰的风险［14］；低温冷冻技术和射频消融技术同样可以应用于CLM。特别是针对肝脏内多个转移灶和手术切缘阳性的患者治疗中取得了较好的疗效［17］；另外肝实质解剖理论、血管分离技术、围手术期护理技术的进步进一步推动了外科手术治疗肝转移的发展。

欧洲癌症研究和治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的数据表明新辅助治疗可以使肿瘤复发风险降低约四分之一。研究表明6个周期的术前化疗会导致不可恢复的肝损伤，然而术前化疗并没有导致手术死亡率显著提高［15］。另一项研究表明，FOLFOX和FOLFIRI方案疗效没有显著差异，术前化疗完全可以被耐受［16］。另外传统化疗药物联合分子靶向治疗可进一步提高疗效。值得注意的是，部分术前新辅助治疗可以导致肿瘤显著缩小，以至于CT或术中肉眼直视下难以分辨。因此患者必须接受密切的观察，以防止转移灶在术前完全消失［15］。Adam的研究表明，其中术前化疗可以使约4%的患者达到完全病理缓解（complete pathologic response，CPR），CPR患者的术后5年总生存率高达76%［17］。此外，术前化疗可以测试转移瘤对化疗方案的敏感性，因此可以指导后续治疗。同时术前化疗能够消除不能被CT或MR探测到的微小转移，提高R0切除率，术前化疗已经成为结直肠癌肝转移患者的治疗标准［18-19］。

对于肝转移瘤评估已经不能切除，通过术前化疗成功实现降期而获得R0切除机会的患者，术后必须考虑继续全身化疗。技术允许、保留残肝充裕的情况下，手术应该尽量切除所有的转移灶，包含切除影像学上已经完全缓解（radiographic complete response，rCR）的病灶。而如果这些转移灶不能被手术切除，则术后化疗是必须的选择［13］。

二、结直肠癌肺转移

肺是结直肠癌最常见肝外转移部位。结直肠癌肺转移（colorectal lung metastases）的发生率仅次于肝转移约为10%～25%。其中约2%～4%的患者为局限性肺转移，可接受手术治疗。CRC肺转移术后5年生存率约为21%～64%。与CRC术后发生局限性肝转移行手术切除类似，多次切除肺转移瘤仍可改善预后。治疗肺部转移瘤已经成为CRC综合治疗中不可分割的部分。

结直肠癌肺转移的出现往往预示着肿瘤已经通过血液循环形成广泛的播散转移，患者预后一般很差。尽管如此，以肺叶切除作为结直肠癌肺转移的治疗方法则早已有之。20世纪70年代，美国Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究结果提示，手术治疗后五年生存率约为22%。与没有接受手术治疗的患者相比，患者的总生存期显著延长［20］。一项研究回顾了1975-1998年的59例结直肠癌肺转移的患者手术切除治疗的预后情况。结果证实，围术期的患者死亡率约4%。五年和十年生存率分别为55%和40%，与不接受手术的患者相比有显著提高。肺外转移灶和肺转移癌复发并不影响手术治疗。

NCCN指南提出结直肠癌肺转移手术适应证包括：①保留足够肺功能前提下，依据转移瘤解剖部位及侵犯范围行完整切除；②原发肿瘤已经被根治性切除；③可切除的肺外转移性病变并不是肺转移灶切除的绝对禁忌证；④部分患者肺转移灶的再次复发仍然可以考虑手术治疗。外科治疗原则是最大范围切除肿瘤组织、最大限度保留正常肺组织功能、保障术后患者生活质量［21］。影响结直肠癌肺转移瘤切除术后患者生存时间的为下列几个因素：肺转移瘤的直径＞3 cm［22］；肺内转移灶多于1个；术后肺内复发时间短于2年；病理提示肿瘤细胞分化较差［23］；肺门淋巴结或纵膈淋巴结转移；肺转移瘤手术前CEA＞10 ng/mL［24］。而肺转移同时合并肝转移并不影响生存时间。有进一步的研究发现肺内淋巴结阳性、肺门淋巴结、纵膈淋巴结阳性的中位生存时间分别为86、25和35个月［25］。而肺转移瘤切除术后是否接受化疗则对患者术后生存时间无显著影响［23］。

肺内转移瘤切除后再次复发是否可以再次切除同样是一个问题。有研究对比了二次肺转移瘤和一次肺转移瘤切除术后的生存率。随访的结果提示肺转移瘤术后复发再次实施第二次手术，患者的生存率和生存时间同样显著延长［26-27］。

射频消融（radio-frequency ablation，RFA）是利用射频电磁波在生物介质中产生的热及非热效应凝固癌组织，杀死癌细胞。肺部RFA治疗主要在CT引导下完成。目前，对于结直肠癌肺转移患者并无严格的RFA治疗指征。一般来说，RFA治疗适应证有以下几个方面：不能手术切除的肺部转移灶，如既往有肝、肺转移的病史，单侧肺转移灶多于3处，双肺转移等；结直肠癌原发灶和其他转移灶已切除；年龄在18～85岁之间；KPS评分＞70分；心肝肾等重要脏器功能能够耐受。RFA治疗的禁忌证包括：单侧肺转移灶＞6个；转移灶的直径＞5 cm；紧邻大血管和主支气管的病灶；有严重出血倾向［28］。

三、直肠癌盆腔局部复发和转移

局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）是指尚无远处转移，而局部病变广泛，常累及盆腔内脏器及盆壁者。与之类似的，直肠癌根治术后10%～20%的患者发生盆腔局部复发（locally recurrent rectal cancer，LRRC）。长期以来上述两类病人成为临床决策的难点。LARC和LRRC目前尚无规范和统一的分类和分期。通常在临床上采用Fixation分型（F分型）：F0，无盆壁固定；F1、F2和F3分别表示与一、二、三侧盆壁固定［29］。传统的盆腔放疗虽可暂时缓解症状，但仅能维持7～11个月，患者终因疼痛、尿路梗阻、内瘘等导致生活质量极差［30-31］。

全盆腔脏器切除术（total pelvic exenteration，TPE）是将肿瘤与盆腔内全部脏器一并整块切除，为这类患者提供了治愈的可能［32］。但由于TPE切除范围广，并发症和副损伤的发生率高于常规术式，因此对于TPE的临床意义和适应证一直存在着诸多争议。

直肠和泌尿生殖器同时有肿瘤浸润及尚无远处转移的盆腔恶性肿瘤均可考虑行TPE。随着TPE手术安全性的提高，其指征也逐渐扩大，对骨盆骨质破坏或S2水平以下骶骨受侵犯，仍可考虑TPE联合受侵骨段切除或骶骨切除。至于髋关节受侵者，若病灶可完全切除，仍可考虑TPE联合半骨盆切除［33］。

高中分化的直肠癌表现为局部浸润性生长，TPE术后疗效较为理想，是TPE手术的主要适应证。而低分化腺癌和黏液腺癌恶性度较高，极易复发转移，因此实施TPE治疗前应谨慎考虑［30］。从手术切除的范围来看，盆腔侧方淋巴结清扫应是TPE的重要内容。我单位之前的研究显示，直肠癌侧方转移突破了直肠固有筋膜的屏障作用，其转移属于全身病变的一部分。虽然侧方清扫降低了盆腔局部复发率，但可能因为远处转移而使生存率无明显改善［34-35］。但是，对于LRRC而言，由于既往手术已经破坏了直肠固有筋膜的屏障作用，肿瘤细胞容易直接转移至盆腔侧方淋巴结，应在TPE手术中予以清扫［30］。

TPE的绝对禁忌证为：①一侧下肢疼痛或一侧盆腔神经受侵；②一侧下肢水肿或一侧髂血管受侵；③肿瘤固定范围超过3面盆壁；④骶骨侵犯已累及S2及以上；⑤无法切除的盆腔外病变［29］。对于同时存在不可切除的肝、肺远处转移的患者，由于无法改善患者的生存期，不应实施姑息性全盆腔切除手术。对于同时存在可切除的肝、肺远处转移的患者，应充分考虑患者的全身状态行R0切除。对于双肾积水同时无肾功能障碍的患者可通过穿刺置管肾盂造瘘，或术前放置输尿管支架管（D-J管），待肾功能改善后再手术治疗［30］。

LARC和LRRC行根治性全盆腔脏器切除术后，肾功能衰竭、性功能障碍等并发症的发生率较高，但明显低于姑息性手术。根治性全盆腔切除术后患者生存期，较姑息性手术的术后生存期明显延长［36］。随着腹腔镜技术的进步，腹腔镜下性TPE同样获得了理想的疗效，成为未来手术治疗LARC和LRRC的重要方法［37］。

四、结直肠癌腹膜转移

研究指出7%的患者在CRC诊断之初就存在结直肠癌腹膜转移（colorectal peritoneal metastases）。复发性CRC中，高达44%的患者存在腹膜转移［21］。CRC患者出现腹膜转移通常出现在的终末病程，出现腹膜转移的患者生存期一般不超过6个月［38］。当肿瘤穿破浆膜层，肿瘤细胞脱落进入腹水流动并定植于腹膜。手术操作、淋巴管、血管损伤时同样会导致肿瘤细胞在腹腔内种植，形成腹膜转移。肿瘤细胞的流动和定植受到腹水流动方向以及重力的影响。转移瘤定植位置常见于膈下区、网膜囊内、肠系膜表面、盆腔脏器表面。

腹膜转移发生往往提示化疗和手术治疗失败。对于转移性CRC，最常用的一线治疗方案是FOLFOX或FOLFIRI方案。两个方案在有效率和生存期方面无差别，但不良反应不同，后者以腹泻为主，前者主要是神经毒性和中性粒细胞缺乏为主。因此NCCN指南将FOLFOX或FOLFIRI方案作为晚期CRC可耐受化疗患者的一线化疗方案，并可互为二线。虽然贝伐单抗和西妥昔单抗已经广泛的应用于临床，但是到目前为止仍然没有针对腹膜转移的靶向药物［39］。广泛的腹膜转移在临床上已经被认为是肿瘤终末期，临床治疗一般以对症处理为主。

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The treatment strategies for distant metastases of colorectal cancer

Wang Xin， Zhang Junling.
Department of General Surgery， Peking University First Hospital， Beijing 100000， China Corresponding author: Wang Xin， Email: wangxin_guo@126.com

The incidence of colorectal cancer is rising continuously. The treatment outcome and prognosis of colorectal cancer has been improved significantly. The treatments for distant metastases of colorectal cancer are still controversal. This study reviewed the history of distant metastases of colorectal cancer， and we summarized the treatment strategies of hepatic metastases， lung metastases， local pelvic metastases and peritoneal metastases of colorectal cancer.

Colorectal cancer；Distant metastases；Interventional therapy；Chemotherapy；Radiotherapy

2016-04-25）

（本文编辑：姜争）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.04.001

CSCO-默克雪兰诺肿瘤研究基金项目资助（No. Y-MX2015-002）

100000北京大学第一医院普通外科

汪欣，Email：wangxin_guo@126.com

汪欣， 张峻岭.结直肠癌远隔转移的治疗策略［J/CD］.中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（4）: 282-286.