血管“青春”保卫战（下）

王震元

LDL受体“浮出水面”

在人体细胞膜上，有一种被称为“受体”的蛋白质分子。“受体”就好像是一道关卡，生物活性物质到了那里，就必须受到严格检验，完全合格才能发挥生物作用。“受体”还具有高度专一的识别能力。戈德斯坦和布朗由此推测，血清中低密度脂蛋白（简称LDL）对正常成纤维细胞的“高亲和性”，提示相应“受体”（简称LDL-R）的存在。1974年，他们运用放射性碘标记LDL，果然在正常细胞中发现了这种高亲和性的LDL-R。1982年，戈德斯坦和布朗所在的实验室从牛的肾上腺中分离提取了LDL-R，并于1984年克隆了人体LDL-R的DNA互补链。1985年，他们更进一步，成功地分离出了该受体的编码基因。

此外，戈德斯坦和布朗又通过实验发现了LDL的代谢过程：LDL首先与细胞膜小凹中的LDL-R结合，形成一种“小泡”，并以“内吞”方式进入细胞。之后，“小泡”中的LDL与LDL-R解离。解离后的LDL-R回到细胞表面，与LDL再度结合进行下一轮循环。解离后的LDL则被一种“溶酶体”所吞噬，其中蛋白质成分降解为氨基酸，而胆固醇酯被水分解成游离胆固醇和脂肪酸。游离胆固醇是构成各种细胞膜的重要成分，在肾上腺、卵巢和睾丸等细胞中还用以合成类固醇激素，在肝脏中则可转化为胆汁酸，这是最主要的代谢去向。戈德斯坦和布朗的实验还表明，LDL-R在细胞内外往返循环一次，大约需要10分钟。在细胞一个生命周期内，循环总数多达数百次。这种高效的机制，确保了大量的LDL（平均每个LDL中含有1600个胆固醇分子）能被正常细胞及时摄取并代谢。

这两位年轻学者又对家族性高胆固醇血症（简称FH）患者进行了对照检测。早在1964年，美国科学家卡恰尔就发现，FH实际上存在两种遗传类型，即杂合子型和纯合子型。所谓杂合子型，是患者通过遗传，从双亲中获取了任何一方的某种突变基因;纯合子型，是患者获取了父母双方的某种突变基因。这种突变实际上就是LDL-R基因的突变。杂合子型在人群中比较常见，概率约为1/500;纯合子型极为罕见，概率仅为1/1000000。前者患者血清中LDL水平并不太高，约为正常人的2～3倍，后者则高出正常人6～10倍之多。戈德斯坦和布朗的检测还表明，纯合子型FH患者细胞完全缺乏LDL-R，这就进一步确认了患者的LDL-R基因发生了突变。

1985年，年仅45岁的戈德斯坦和44岁的布朗，由于“发现有关胆固醇代谢的调控机制”，荣获诺贝尔生理学或医学奖。

那么，LDL-R的发现对临床医学有何重大指导意义呢？

得不偿失的“换肝”、

“洗血”疗法

人体正常动脉壁是坚实、光滑并富有弹性的。当动脉内膜的内皮细胞受到多种危害因子影响导致内皮破损后，血液中富含胆固醇的LDL就会源源不断地进入动脉壁内，沉积下来并被氧化。与此同时，侵入内皮下的单核细胞，也变成了巨噬细胞，继而过量吞噬氧化后的LDL，最终形成黄色（胆固醇酯的颜色）的泡沫细胞。泡沫细胞坏死后，进一步形成黄色小米粥那样的脂质核，并且逐渐被由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”包裹，变成酷似水饺的粥样斑块。LDL越多，斑块就越大，动脉也就越容易狭窄。如果冠状动脉狭窄，心肌就会由于缺血而引发心绞痛。由于“饺子皮”很薄，极容易破裂，因而内部的“馅”（胆固醇酯）越多，就越容易形成血栓堵塞血管，引发严重后果。本文开头提及的那位5岁小男孩虽经积极治疗，但3个月后还是由于冠状动脉完全堵塞，“心梗”而亡。这类纯合子型FH患者的病因，显然是功能性LDL-R的缺失。

肝脏是人体合成胆固醇的主要器官，因而移植肝脏应该是“治本”的医疗措施。首例接受这种手术的患者是美国一个名叫斯托米·琼斯的女孩。1983年9月1日，琼斯被送进美国得克萨斯州达拉斯的一家医院。她的手背和膝关节都布满了LDL沉积的黄色瘤。琼斯在医院期间，病情迅速恶化，且心绞痛多次严重发作，虽经两次冠状动脉搭桥手术，但症状仍无法缓解。她的生命危在旦夕！1984年2月14日，著名的斯塔祖教授对琼斯实施了心脏-肝脏联合移植手术。该台手术长达16个小时。术后琼斯的LDL值下降了80%，全身的黄色瘤急剧消退。几个星期后，琼斯便康复出院，坚强生活了6年之久。

但是，这种手术的局限性也非常明显。一方面，对供体的肝脏要求十分严格，既必须符合配型，又要具有正常LDL-R功能;另一方面，移植后患者需终生服用抗排异药物，这大大削弱了患者机体正常的抵抗力。

20世纪80年代，一种“洗血疗法”开始流行。44岁的克里斯特尔·R是这种疗法的第一个“吃螃蟹”的患者。R夫人虽然也是FH患者，但幸运的是她属于“杂合子型”。由于她血浆中的LDL含量虽高于正常值，但却低于琼斯的水平，因而能幸运地存活下来。这位贵妇在接受“洗血疗法”后，每周三都会驾车去德国慕尼黑的一家医院治疗。这种疗法是在患者的两只手臂的静脉中各插一根针，一只手臂输出血液，另一只手臂输入去除血脂的正常血液。输出的血液先经过一个血浆分离器，然后再通过一种聚碳酯滤器发生沉淀，排出有害脂肪，而分离出来的血细胞被原封不动地送回体内。3小时后，人们便可以看到乳白色的沉淀器里充满了黄色的油……

R夫人经过“洗血疗法”治疗后，血浆中的LDL虽然降至正常值，但一周之后又恢复到原来的高水平。这是可以理解的，因为“洗血”并不能“洗掉”R夫人的LDL-R基因缺陷。这样的反复治疗，不仅费用十分高昂，而且增加了感染艾滋病、病毒性肝炎的风险，可谓得不偿失。那么，是否有其他更好的办法，例如用药物控制胆固醇代谢呢？

他汀类药物传福音

于是，日后将名垂青史的又一位年轻人登场了，他就是日本的远藤章。其实，远藤章既非医生，也不是药物学家，而是一位农学博士，主修的是应用微生物学。1971年，38岁的远藤章从美国留学归来后，选择霉菌和蕈菌这两种真菌作为提取胆固醇合成抑制剂的原料。据远藤章回忆，选择这两种真菌的“灵感”来源于弗莱明发明青霉素的启发。既然青霉菌分泌的青霉素能够抑制细菌体内的一种酶，从而使细菌的细胞质外溢而死亡，那么真菌中很可能也含有抑制胆固醇的活性物质。

但是，这种“土法冶金”的风险很大，因为联想未必能成为现实，何况即使确有这种活性物质存在，也不能简单地与药物划上等号。幸运的是，远藤章在第一三共株式会社的支持下，立即成立了4个研究小组，日以继夜地进行了6000多次实验，终于从一种叫做桔青霉的霉菌中提取出了首个活性物质，并命名为Mevastatin，中文译名为“美伐他汀”，商品名定为“康百汀”。接着，远藤章开始进行小鼠实验，结果却令人失望。“康百汀”并不能显著降低小鼠的血浆中的总胆固醇水平。其原因在于这种小鼠的基因特殊，LDL所占总胆固醇比例极小，而“康百汀”的主要药理作用就是降低LDL。远藤章他们又改用狗为实验对象，结果发现“康百汀”能明显降低其血浆中总胆固醇的水平。接着，他们又在鸡、兔子、猴子等动物实验中都获得了同样满意的结果。美中不足的是，由于在实验过程中实验狗的癌症发生率增加了，尽管当时并无直接证据表明“康百汀”具有致癌性，但第一三共株式会社的高层仍因此犹豫不决，加之小鼠实验的不尽如人意，最终决定停止开发该药物。

“墙内开花墙外香” 。远藤章的发现，却引起了另一家国际著名的制药公司——美国默克制药公司的高度重视。公司高层富有预见地察觉到了这种降脂药物的巨大潜力，决定与第一三共株式会社合作。美国默克制药公司的研发人员索取了“康百汀”样品进行实验，最终确认了这种药物具有降低胆固醇的有效性。1978年，在美国默克制药公司首席科学家奥勃脱斯的率领下，研发团队仅用了不到一年的时间，就从土曲霉发酵液中提取并研制成功了新产品，命名为“洛伐他汀”。而此时，已离开第一三共株式会社的远藤章也独立研发出了“洛伐他汀”。在同一年，“洛伐他汀”这种药物分别在美国和日本获得了专利号。1987年，“洛伐他汀”作为美国FDA第一个批准上市的他汀类药物面市。紧接着，“美伐他汀”、“辛伐他汀”和“普伐他汀”等他汀类药物也相继研发上市。

早在1980年，远藤章等人就发现，“康百汀”能显著降低高胆固醇血症患者的LDL水平，这是第一个他汀类药物的临床试验。其作用机理也是由远藤章、戈德斯坦和布朗三人一起研究阐明的。他汀类药物通过抑制HMG-COA还原酶的活性，使肝细胞内的游离胆固醇减少，从而反馈性地增加肝细胞表面LDL-R数量，促进肝细胞从血液中摄取更多的LDL颗粒，加速LDL分解代谢，进而降低血液中LDL水平。

但是，他汀类药物在临床应用过程中，曾被质疑可能会增加患者罹患癌症的几率，或是增加患者自杀及车祸等意外事件发生的风险。为此，从1987年开始，北欧国家进行了一次大规模的“斯堪的纳维亚‘辛伐他汀生存研究”（简称4S研究），研究对象多达4444人，全部都是冠心病合并高胆固醇血症患者。从1994年公布的研究结果表明，这种风险纯属“杞人忧天”。“4S研究”的结论成功拉开了他汀类药物降脂治疗安全性循证的序幕。2008年，年届75岁高龄的远藤章荣获了有诺贝尔奖“风向标”之称的拉斯克医学奖。

应当指出的是，他汀类药物虽然对降低LDL，防治心脑血管疾病具有明显的疗效，但是它与胰岛素降低血糖一样，都是从发病机理着手，因此必须坚持长期服用，一些不良反应也就在所难免。因而，要使人体血管 “一劳永逸”地恢复健康并永葆青春，还需科学家从分子生物学层面进行更为艰苦卓绝的探索……