活心丸（浓缩丸）治疗冠心病稳定性心绞痛气虚血瘀证—一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究

段文慧，徐浩，王翠萍，高洪春，李运伦，陈玉善，彭广操，关怀敏

· 论著 ·

活心丸（浓缩丸）治疗冠心病稳定性心绞痛气虚血瘀证—一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究

段文慧1，徐浩1，王翠萍2，高洪春2，李运伦2，陈玉善3，彭广操3，关怀敏3

目的 观察活心丸（浓缩丸）治疗冠心病稳定性心绞痛的有效性及安全性。方法 采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，对131例冠心病稳定性心绞痛（气虚血瘀证）患者随机分组，分别采用活心丸（浓缩丸）或安慰剂进行治疗8周，其中48例进行心电图平板运动试验，观察治疗前后心绞痛症状、硝酸甘油停减率、心电图平板运动试验（总运动时间、运动诱发ST段下降0.1 mV或出现心绞痛的时间、诱发心电图ST段最大下移程度、运动诱发心电图ST段下移超过0.1 mV的导联数、运动代谢当量）、西雅图心绞痛调查量表总评分、中医证候变化情况、炎性因子以及血脂。结果 治疗后，试验组心绞痛症状总积分明显低于对照组（P＜0.01），试验组硝酸甘油停减率明显高于对照组（P＜0.01），试验组西雅图心绞痛量表总分明显高于对照组（P＜0.01），试验组中医证候疗效明显高于对照组（P＜0.01）。心电图平板运动试验，试验组的ST段下降≥0.1 mV导联数较治疗前的减少数量明显高于对照组（P＜0.01）。试验组V4、V5、V6导联ST段最大下移幅度较对照组明显降低（P＜0.05）。炎性因子与血脂指标组间均没有明显统计学差异（P＞0.05）。试验组不良事件发生率与对照组相当。结论活心丸（浓缩丸）治疗冠心病稳定性心绞痛的效果显著优于对照组，且具有良好的安全性和耐受性。

冠心病；稳定性心绞痛；气虚血瘀；活心丸；临床试验

［Key Words］Coronary heart disease； Stable angina pectoris； Qi deficiency and blood stasis； HuoXin Wan；Clinical trial

随着社会经济的发展，人民生活方式的改变及人口老龄化进程的加速，我国心血管病的发病人数持续增长，2008年冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患病率达7.7‰。随着冠心病二级预防药物及再灌注治疗的普及应用，也出现了阿司匹林抵抗、冠状动脉介入术后再狭窄、无复流或慢血流等问题，我国冠心病的死亡率呈上升趋势，2013年城市居民冠心病死亡率为100.86/10万，农村居民为98.68/10万［1］，如何真正改善冠心病患者的症状及预后，是我们目前面临的挑战。中药在冠心病的防治上体现了多途径、多靶点的特点，活心丸作为治疗冠心病的特色药物，由人参、附子、灵芝、红花、麝香、牛黄、熊胆、珍珠、蟾酥、冰片等组成，具有益气活血，温经通脉的作用。前期研究表明［2］，活心丸具有抗心肌缺血，改善心功能，改善微循环等作用。本项研究旨在评价活心丸（浓缩丸）治疗冠心病稳定性心绞痛的有效性及安全性，为临床应用提供可靠依据。

1　资料与方法

1.1研究对象

1.1.1西医诊断标准 参考中华医学会2007年发布的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》［3］、ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina［4］制定冠心病诊断标准，参照中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会2007年制定的《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》，参照加拿大心血管学会（CCS）心绞痛严重度分级标准制订（Ⅰ～Ⅳ级）。

1.1.1.1心绞痛症状分级量化标准 根据心绞痛发作次数、疼痛持续时间、疼痛程度、硝酸甘油服用量进行评分，轻度2分，中度4分，重度6分。

1.1.2中医辨证标准 参照国家食品药品监督管理局2011年颁布的《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则》［5］，选择气虚血瘀证作为观察证型。

1.1.2.1气虚血瘀证辨证标准 主症表现为胸痛、胸闷。次症表现为心悸气短、神倦乏力、面色紫暗。舌质表现为舌淡紫，有瘀斑或瘀点。舌苔：苔薄白。脉象：脉弱而涩。主证必须具备，次证至少具备2项，结合舌象、脉象，并通过研究者对受试者的综合分析，判定为气虚血瘀证方可作为观察证型［6］。

1.1.2.2中医证候量化评分标准 主证胸痛、胸闷逐级评分，轻度2分，中度4分，重度6分，次证心悸气短、身倦乏力逐级评分，轻度1分，中度2分，重度3分；舌脉具体描述不计分。

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准 ①符合西医冠心病诊断标准；②符合西医慢性稳定性心绞痛诊断标准；③符合中医气虚血瘀证辨证标准；④加拿大心血管学会（CCS）心绞痛分级Ⅰ～Ⅲ级；⑤心绞痛发作次数，均≥2次/周且≤6次/日；⑥既往使用β受体阻滞剂者，应规律使用3个月以上；⑦年龄在35～70岁之间；⑧患者均签署知情同意书。

1.2.2排除标准 ①严重心脏疾病（不稳定性心绞痛、6个月内发生急性心肌梗塞、重度心律失常等），重度心肺功能不全者（心功能Ⅲ、Ⅳ级或心脏超声检查左室射血分数（LVEF）＜40%，肺功能重度异常）；②高血压控制不良者（治疗后收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）（1 mmHg=0.133kPa）；③应用心脏起搏器者；④过去曾在进行运动试验1级时出现严重ST段压低；⑤6个月内有血管重建史，包括冠状动脉旁路移植术（CABG）或经皮冠状动脉介入术（PCI）；⑥试验期间准备行CABG或PCI者；⑦目前正在服用，且不能停服长效硝酸酯类制剂者；⑧合并严重肝肾功能损害（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶或总胆红素＞2倍正常参考值上限，或Cr＞1.5倍正常参考值上限），合并造血系统等严重原发性疾病、精神病者。

1.3受试者退出试验的条件及步骤

1.3.1研究者决定的退出 ①研究中病情加重或恶化，必须采取调整治疗药物、住院或手术等紧急治疗措施；②研究中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，不适宜继续接受研究；③研究中，使用了方案规定的禁用药物；④研究中，若患者心绞痛症状加重，经研究者判断需服用其他治疗心绞痛药物或增加用药剂量者，作为无效病例退出。

1.3.2受试者自行退出研究 ①自觉疗效不佳；②对某些不良反应难以耐受；③不能继续接受临床研究；④失访等。

1.3.3退出试验的数据处理 无论何种原因，对退出研究的病例，应保留其病例记录表，并以其最后一次的检测结果结转为最终结果，对其疗效和不良反应进行分析。

1.4试验设计

1.4.1设计方法 采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计。对照药选择活心丸模拟剂，本临床试验病例数设计为120例，考虑不超过20%脱落病例，增加20%为144例。采用中心随机，在SAS9.13中，采用区组随机产生144个随机号码（药品号码），试验组、对照组各72例（试验组和对照组1∶1的比例），分别安排到中国中医科学院西苑医院、山东中医药大学附属医院、河南中医学院第一附属医院，各医院病例数均为48例，每一试验中心分配相应的编号药物。

1.4.2盲法 采用二级双盲设计，根据GCP试验药用管理规定，对药品统一包装与标签，并标明临床试验专用，专人核对，各试验中心药房保管，研究医师严格按照随机原则入组受试者，开具处方，由患者领药，医生与患者均处于盲态。

1.5试验用药与治疗方法

1.5.1试验用药 试验药：活心丸（浓缩丸），30丸/瓶，由广州悦康生物制药有限公司提供，国药准字：Z44021835批号12060101。对照药：活心丸模拟剂，30丸/瓶，由广州悦康生物制药有限公司提供，批号130401。急救药：硝酸甘油片，0.5 mg/片，100片/瓶，由北京益民药业有限公司生产，国药准字H11021022。

1.5.2用药方法 根据随机获得的药物号领取试验用药，一次2丸，3/日，餐后半小时服用，温水送服。急救药：硝酸甘油片，心绞痛发作时用0.5 mg，舌下含化。

1.5.3疗程 本试验疗程为8周，观察周期为8周，洗脱期为14 d。

1.5.4合并用药 试验期间不能服用任何有活血化瘀作用的中药制剂；原服西药原则上用法用量不予增减。可以合并用硝酸甘油片（由申办者统一提供统一规格和批号的药品）作为急救药。伴高血压要求降压药半年品种和剂量未变，既往使用β受体阻滞剂者，应规律使用3个月以上。

1.5.5禁止用药 除发放的硝酸甘油片以外的硝酸酯类药以及具有活血化瘀作用的中成药。

1.6观察指标

1.6.1有效性观察指标

1.6.1.1主要疗效指标 心绞痛症状疗效：包括心绞痛发作次数、心绞痛发作持续时间、心绞痛疼痛程度。患者于入组当天，入组第2、4、8周各记录1次。

1.6.1.2次要疗效指标 ①硝酸甘油停减率及使用量的变化情况：入组当天，第2、4、8周各记录1次；②心电图平板运动试验：选取48例患者进行该项目的观测：于入组当天，第8周末试验结束各记录1次；③西雅图心绞痛调查量表（SAQ）评分：入组当天，第4、8周各记录1次；④中医证候分级计分：于入组当天，第2、4、8周各记录1次；⑤患者炎性因子（高敏C反应蛋白）、血脂（总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇）：于入组当天、入组第8周各检查一次。

1.6.1.3疗效判定标准 心绞痛症状疗效评价标准：根据心绞痛症状积分法判定，疗效指数（n）=（试验前积分-试验后积分）/试验前积分×100%。①显效：n≥70%；②有效：n≥30%，＜70%；③无效：n≥0，n＜30%；④加重：n＜0。

硝酸甘油停减疗效：①停药：治疗后完全不用含服硝酸甘油；②减量：治疗后较治疗前每天硝酸甘油用量减少50%以上；③不变：治疗后较治疗前每天硝酸甘油用量减少不足50%或用量增多。

中医证候疗效判定标准：疗效指数（n）=（试验前积分-试验后积分）/试验前积分×100%。①显效：n≥70%；②有效：n≥30%，＜70%；③无效：n≥0，n＜30%；④加重：n＜0。

1.6.2安全性观察指标 ①不良事件：根据不良事件发生时间随时记录；②实验室指标：血常规、尿常规、便常规+潜血、肝功能、肾功能、心电图。于入组当天、入组第8周各检查1次。

1.7统计分析 采用SPSS 21.0软件对两组数据进行分析。计量资料：采用t检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验、方差分析等方法。计数资料：采用卡方检验、Fisher精确检验等；Wilcoxon秩和检验。全局评价指标、主要疗效指标的统计分析：多中心计数资料采用CMH法，计量资料用方差分析；对于治疗前难以控制或未加控制的混杂因素，如治疗前组间不均衡，则用协方差或Logistic回归来分析，消除这些混杂因素对疗效的影响。次要疗效指标：根据实例数据进行分析。一般统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者一般情况比较 本试验收集病例131例，试验组脱落1例，对照组脱落3例，进入全集的病例数为131例；进入符合方案集病例数为127例；两组患者在性别、年龄、身高、体重等一般资料相比，无显著统计学差异（P＞0.05）（表1）。

2.2心绞痛症状积分分析 全集分析和符合方案集分析，经秩和检验，治疗后试验组与对照组的心绞痛症状总积分均比治疗前降低（P＜0.01）；经秩和检验，试验组治疗后的心绞痛症状总积分明显低于对照组（P＜0.01）；试验组的心绞痛症状有效率明显高于对照组（P＜0.01）（表2、3）。基线不平衡因素（表1*指标）采用协方差分析，结果显示其对疗效没有影响（P＞0.05）。

2.3硝酸甘油停减疗效分析 根据临床试验提供的数据，使用硝酸甘油的病例数，对照组与试验组分别为28例和32例。经秩和检验，试验组硝酸甘油停减率明显高于对照组，差异有显著统计学意义（P＜0.01）（表4）。

2.4心电图平板运动试验分析 心电图平板运动试验共采集48例，剔除1例，纳入分析47例，对照组21例，试验组26例。两组患者性别、年龄、身高、体重等基线资料经统计学检验组间无差异（P＞0.05）（表5）。治疗后试验组ST段下降≥0.1 mV导联数较治疗前有明显减少（P＜0.01）；治疗后试验组ST段下降≥0.1 mV导联数较治疗前的减少数量明显高于对照组（P＜0.01）（表6）。治疗后试验组V4、V5、V6导联ST段最大下移幅度较对照组明显降低（P＜0.05）（表7）。

表1　两组患者基线资料

表2　心绞痛症状总积分不同时点分析

表3　心绞痛症状疗效分析

治疗后两组患者心电图平板运动试验总时间、诱发ST段下降0.1 mV或出现心绞痛时间、运动代谢当量与相应基线差值，以及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVL、aVF、V1、V2导联心电图ST段最大下移幅度与相应基线差值的组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.5西雅图量表分析 治疗后，对照组与试验组西雅图量表总分比治疗前均有所提高，差异有统计学意义（P＜0.05）；经秩和检验，治疗后试验组的西雅图心绞痛量表评分明显高于对照组，差异有显著统计学意义（P＜0.01）（表8）。

2.6中医证候疗效分析 经秩和检验，治疗后试验组中医证候疗效明显高于对照组（P＜0.01）（表9）。

2.7炎性因子（hs-CRP）与血脂分析 治疗后，两组间炎性因子、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的变化情况，经秩和检验均无明显差异（P＞0.05）。

表4　硝酸甘油停减情况分析（符合方案集）

2.8安全性分析 进入本临床试验安全性分析的病例数为131例，试验组与对照组分别为64例和67例。试验组发生2例不良事件（3.12%），均为泌尿系感染，经临床判定与药物无关；对照组发生3例不良事件（4.48%），其中感冒1例，泌尿系感染1例（经临床判定与药物无关），急性心肌梗死1例（经临床判定与药物无关，可能为心电图平板运动试验诱发）。比较两组不良事件发生率，无显著统计学差异（P＞0.05）。

表5　心电图平板运动试验基线资料

表6　 ST段下降≥0.1 mV导联数

表7　胸导ST段最大下移幅度分析

表8　西雅图心绞痛调查量表总分

3　讨论

《金匱要略》中提出胸痹的基本病机为“阳微阴弦”，张仲景拟定瓜蒌薤白半夏汤、瓜蒌薤白白酒汤、枳实薤白桂枝汤等方剂通阳散结、宣痹化痰治疗胸痹；宋金元时期以芳香、温通、辛散制方丰富了胸痹的治疗内容，明清时期随着对血瘀证认识的深入，对胸痹有了更为深刻的认识，王清任在《医林改错》中提出以血府逐瘀汤治疗胸痹心痛，至今影响深远，为现代中医药干预冠心病心绞痛提供了丰富的实践经验与理论依据。

从冠心病心绞痛证候要素的分布特点来看［7］，血瘀（85.1%）＞气虚（75.0%）＞痰浊（39.7%）＞阴虚（38.5%）＞阳虚（16.7%）＞气滞（15.1%）＞寒凝（4.9%），即血瘀和气虚为临床出现最多的证候要素。活心丸（浓缩丸）由灵芝、红花、附子、人参、珍珠、蟾酥、人工麝香、熊胆、体外培育牛黄、冰片等精制浓缩而成，具有益气活血、温经通脉的作用，是临床治疗冠心病的常用中成药。方中人参、附子组成参附汤，具有益气回阳、温经通脉的功能又兼益气活血之功，针对气虚血瘀、阳气不足而设，故为本方之君药。红花、人工麝香活血通经、散瘀止痛，又能开窍醒神，针对瘀血阻络，胸痹心痛而设；灵芝协助君药益气又能安神，故以上三药共为臣药。方中体外培育牛黄、蟾酥、熊胆、珍珠、冰片开窍醒神、解毒止痛，佐助君臣药物通脉止痛之功，故共为佐药。全方配伍共收益气活血，温经通脉之功，用于气虚血瘀，胸阳不振所致胸痹心痛，胸闷气短，心悸怔忡，畏寒肢冷；冠心病心绞痛见上述证候者。

本研究通过对131例冠心病稳定性心绞痛（气虚血瘀证）患者的临床研究显示：在心绞痛症状、硝酸甘油停减率、心电图平板运动试验诱发心电图ST段最大下移程度、运动诱发心电图ST段下移超过0.1 mV的导联数、西雅图心绞痛调查量表评分、中医证候变化情况等方面，试验组均明显优于对照组，提示活心丸（浓缩丸）可以改善心肌缺血，减轻心绞痛症状，提高患者生活质量，显示出较好的临床疗效。

对131例临床受试者进行为期56 d的临床试验，两组间不良事件的发生情况无统计学差异，且经临床判定与药物无关；本项临床试验数据表明活心丸（浓缩丸）是安全的，同时我们检索了中国期刊全文数据库、PubMed数据库、万方数据库、中国科技期刊数据库，收集了1976年～2012年有关活心丸的18篇文献：其中有效性相关文献5篇［8-12］，安全性相关文献2篇［13，14］，药学（包括原药材、工艺、成分、药理、毒理等）相关文献11篇。我们对活心丸治疗心绞痛的文献进行分析，结果表明活心丸治疗冠心病心绞痛有显著的疗效和良好的安全性。

表9　中医证候疗效分析

综上所述，本临床研究结果表明，活心丸（浓缩丸）治疗冠心病稳定性心绞痛的疗效显著，且具有良好的安全性和耐受性。临床上应用活心丸（浓缩丸）治疗冠心病稳定性心绞痛（气虚血瘀证），将会为冠心病心绞痛患者带来更多的临床获益。

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本文编辑：田国祥

A multicenter， Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled clinical study of HuoXin Wan（concentrated pill） for the treatment of stable angina pectoris with the syndrome of qi deficiency and blood stasis

DUAN Wen-hui*， XU Hao， WANG Cui-ping， GAO Hong-chun， LI Yun-lun， CHEN Yu-shan， PENG Guang-cao， GUAN Huai-min.*Center of Cardiovascular disease， Xiyuan Hospital China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing， 100091， China.

XU Hao， E-mail： xuhaotcm@hotmail.com

Objective To evaluate the efficacy and safety of HuoXin Wan （concentrated pill） for the treatment of stable angina pectoris. Methods A multicenter， randomized， double-blind， placebo-controlled clinical trial was carried out in 131 patients with the syndrome of qi deficiency and blood stasis. Patients were randomly divided into two groups： test group received Huoxin wan （concentrated pill）， and the control group received placebo. After 8-weeks’treatment， 48 patients of them received electrocardiogram treadmill exercise test （total exercise time，time of ST segment decreased 0.1mV or occurrence of angina pectoris， maximum extent of ST segment reduction，number of leads of ST-segment depressed than 0.1mV， Metabolic equivalents）， and the efficacy and safety of HuoXin Wan （concentrated pill） were evaluated， including symptom score of angina pectoris， the reduce amount of nitroglycerin， SAQ score， change of TCM syndrome， inflammatory factors and blood fat. Results After 8-weeks treatment， Symptom score of angina pectoris in test group was significantly lower than control group （P＜0.01）. Seattle Angina Questionnaire （SAQ） and the reduce amount of Nitroglycerin in test group was significantly lower than control group （P＜0.01）， Curative efficacy of TCM in test group was better than control group （P＜0.01）. The number of leads of ST-segment depressed than 0.1mV of test group was reduced significantly than that of control group （P＜0.01）. Maximum extents of ST segment reduction in leads V4， V5and V6were lower than control group （P＜0.05）. There was no significant difference between the two groups as to inflammatory factors， blood fat and the incidence of adverse events （P＞0.05）. Conclusion HuoXin Wan （concentrated pill） is effective and safe for the treatment of stable angina pectoris in patients with the syndrome of qi deficiency and blood stasis.

R541.4

A

1674-4055（2016）09-1110-06

1100091 北京，中国中医科学院西苑医院心血管病中心；2250011 济南，山东中医药大学附属医院；3450000 郑州，河南中医学院第一附属医院

徐浩，E-mail：xuhaotcm@hotmail.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.09.29