糖皮质激素治疗突发性聋的研究进展

管红霞 张志坚 江洋 等

[摘要] 糖皮质激素是一种具有显著抗炎作用的甾体抗炎药，目前广泛应用于临床各种疾病的治疗。目前对糖皮质激素治疗突发性耳聋的报道颇多，但药物的选择、给药途径及给药时间尚无明确的标准。本文就糖皮质激素治疗突聋的机制、有效给药方式进行综述，希望能为临床治疗提供参考依据。

[关键词] 突发性聋；糖皮质激素；研究进展

[中图分类号] R764.437 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（b）-0041-05

Research progress of glucocorticoid in the treatment of sudden deafness

GUAN Hongxia ZHANG Zhijian JIANG Yang LIAO Hua HUA Qingquan

Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] Glucocorticoid is a kind of steroidal anti-inflammatory drugs with significant anti-inflammatory action， which is widely used for clinical disease currently. At present， A lot of papers report the application of glucocorticoid in the treatment of sudden deafness， but the drug selection， administration routes and administration time are still undefined. This paper reviews the mechanism and effective administration method about glucocorticoid in the treatment of sudden deafness， which hopes to provide reference basis for clinical treatment.

[Key words] Sudden deafness； Gluocorticoid； Research progress

突发性聋（sudden deafness）即突聋，指突然（可在数分钟、数小时或3 d内）发生的感音神经性听力损失，且至少有2个相邻频率听力下降20 dB以上，可伴有耳鸣、眩晕、恶心等不良反应[1]，影响患者的学习、工作和生活。尽管本病有自愈倾向，自愈率为30%～60%[2]，但考虑到疾病本身的危害性，目前临床上多主张早期积极治疗和干预[3]，其病因复杂，诊治标准不一，导致各种疗效报道结果差别很大[4-6]。糖皮质激素是目前临床上主要的初始治疗药物，但针对不同突发性聋患者药物选择、给药途径（口服、静脉滴注、鼓室给药等）、给药时间等均无统一标准。希望本文的探讨能为临床突发性聋的治疗提供参考依据。

1 作用机制

目前突发性聋的发病机制不清，内耳微循环障碍被认为与该病有直接关系，并受到广泛关注[7]。该理论认为突发性聋发生是由于多因素导致内耳微循环血管痉挛、栓塞、出血等，引起局部毛细血管扩张、组织水肿、缺氧、代谢紊乱等，故认为治疗关键在于改善内耳微循环，又因内耳供血动脉为一终末支迷路动脉，无侧支循环，一旦发生病变，无法通过其他动脉供血代偿，导致药物大部分不能到达内耳而发挥作用，故应及时疏通血管，促进药物药效的发挥。其他学说还有病毒感染、耳蜗炎症、免疫介导内耳组织损伤等。

糖皮质激素能够改善内耳微循环。国外研究提示内耳存在大量的糖皮质激素受体[8]，糖皮质激素通过与这些受体结合，能抑制毛细胞扩张、消除内耳水肿、解除血管痉挛，从而改善内耳微循环，保证药物及时到达内耳，中斷并改善内耳损伤，促进内耳功能的恢复。同时它也有抗炎、抗病毒、免疫抑制等作用，对其他学说观点也能起到支持作用。Shirwany等[9]对豚鼠研究发现，经鼓室注射地塞米松后，耳蜗内血流量增加了29%，且持续1 h以上，而听性脑干反应（auditory brainstem response，ABR）阈值和毛细胞形态无明显改变。国内动物实验也证实鼓室给药不会造成内耳组织的损伤[10]。这些都表明激素局部治疗的有效性和安全性。

2 给药途径

全身给药（口服给药或静脉滴注）和局部给药（鼓室注射）是目前临床最常用的两类给药方式。Wilson等[3]利用随机、双盲实验首次证实了糖皮质激素治疗突发性聋的有效性，之后国内外大量的研究报道也证实了这一结论[4-6]，糖皮质激素逐渐成为临床治疗突聋的首选药物。起初的治疗方案多限于全身给药（口服或静脉滴注），但它降低了全身血液循环中的白细胞数，抑制了炎性介质的形成和释放[11]，可引起患者全身的不良反应（如血糖升高、骨质疏松、消化性溃疡等），这在一定程度上限制了糖皮质激素的使用范围。Silverstein等[12]于1996年首次采用经鼓室内激素给药治疗突发性聋，并取得满意疗效，开创了突发性聋鼓室局部给药的新路径。该方法激素使用量少，避免了全身给药引起的不良反应，能明显提高内外淋巴液中药物的浓度，但它对技术要求较高，价格稍贵，操作不当容易引起头晕、恶心等不良反应。起初该方法多用于全身用药疗效不佳的补救治疗[13]，近年来有学者提出将鼓室给药作为突聋治疗的一线方案，并在临床上取得了满意的疗效[14-15]。

关于不同给药方式疗效的差异，报道不一。张志坚等[16]比较口服、静脉滴注、鼓室注射三种不同给药途径对突发性聋的疗效，结果显示三种疗效无明显差异，这与屈永涛等[17]报道的结果一致。一项关于糖皮质激素治疗突发性聋的Meta分析也提示静脉滴注与鼓室注射两者疗效并无明显差异[18]。而彭易坤等[19]类似的研究显示鼓室注射相比全身给药疗效更好。这种差异可能与药物剂量、给药时间等不同有关。为了探求更佳的治疗效果，有学者提出将全身用药联合鼓室注射作为突发性聋的初始治疗方案以提高疗效，并在临床上肯定了这一结论[6]，但也有学者认为这一方案并没有凸显联合用药优势[20-21]，原因可能是：①联合用药仍难以抵抗可能影响内耳的全身性免疫反应以及听觉通路中枢部分的炎性反应；②鼓室给药浓度不够；③圆窗膜通透性不良，影响药效的发挥；④选用的激素在内耳停留时间相对较短；⑤那些随时间推移可自愈或单纯使用全身激素即可取得很好疗效的患者混杂于其中，使鼓室给药的治疗优势不能体现[22-23]。

3 药物选择

临床常用的糖皮质激素药物主要有地塞米松、甲强龙、强的松等，每种药物各有优劣。汪建等[24]进行甲强龙和地塞米松静滴治疗突发性聋的对比研究，结果显示两者疗效无显著差异（分别为85.71%和84.8%），但甲强龙组患者血糖升高百分比（28.6%）明显小于地塞米松组（61.1%）。故认为对于突发性聋伴糖尿病患者，甲强龙更有优势。其原因可能有：①从结构上看，甲强龙的甲基增加了自身亲脂性，琥珀酸钠基团的存在使其具有较低电活性，理论上更容易透过血-迷路屏障和细胞组织-脂质屏障，发挥更好的治疗作用。②从半衰期上看，甲强龙属中效糖皮质激素，半衰期为12～36 h，地塞米松属长效糖皮质激素，半衰期为36～54 h。因此，地塞米松在体内累积效应远大于甲强龙，对糖代谢影响也更大。

关于全身用药时药物选择优劣，目前临床报道较少，矛盾多集中在鼓室局部给药。鼓室给药能明显提高药物在内耳浓度、延长停留时间、增强疗效[25-26]。Parnes等[13]的动物研究显示氢化可的松、地塞米松、甲强龙均可经圆窗膜渗入内耳，且同一药物在鼓阶和前庭阶的浓度相同。内、外淋巴液药物浓度在1 h内达到峰值后都迅速下降，且内淋巴液中药物浓度高于外淋巴液，提示可能存在一个主动转运机制促使激素进入内淋巴液。此外，甲强龙在内、外淋巴液中浓度明显高于其他两种药物，且持续时间也最长，故有人认为甲强龙应作为糖皮质激素鼓室给药的首选。Gianoli等[27]类似研究显示曲安奈德在内耳中也有较高浓度，且疗效均优于地塞米松。这些结果在国内也有相关报道[28-29]。Hargunani等[30]指出在鼓室内给药后，地塞米松与内耳糖皮质激素受体结合能力优于强的松，长达24 h。Battaglia等[31]认为激素治疗的有效性取决于其与相应受体结合能力大小，比较地塞米松与甲强龙结合受体能力，结果显示地塞米松结合受体能力更优，该学者分析Parnes等[13]研究中甲强龙在内耳中浓度更高的原因可能是甲强龙与其受体结合能力较差导致激素游离浓度偏高。此外，该学者还发现两种激素联合鼓室给药疗效较单一激素要高，但这一方案尚缺乏足够的临床依据，其可行性还有待进一步研究。

4 治疗时机

关于突发性聋治疗时机的把握，一般认为发病2周内有听力提高的患者可能获得较好的最终听力恢复；相反，2周内听力提高不明显的患者在4个月的随访中也很少再有听力大幅提高[4-5]，故一般将2周设定为治疗的关键点。除外全身激素运用引起的不良反应导致突发性聋治疗受限，尽早的全身给药得到了临床医师的认同。但对于鼓室注射，尽管它的有效性得到了大家的公认，然而对治疗时机把握却众说纷纭，概括起来有三种：①在全身使用激素同时联合鼓室内注射[22]；②单独运用鼓室内注射，将其作为一线主要治疗方案；③作为一种补救疗法，在全身使用激素3～5 d[32]、5～7 d[33]、2～4周[34-35]、6周[36]甚至3个月后[37]才开始使用。而对于疗程，认为单纯以全身激素治疗为初始治疗方案者，疗程不得少于14 d，若疗效欠佳，可改用鼓室激素注射作为挽救性治疗方法，疗程为2～3周。对鼓室注射联合全身激素作为初始治疗方案者疗程不得少于7 d，如7 d后疗效欠佳，可加用其他治疗措施，如高壓氧治疗。就剂量而言，全身给药推荐量为：强的松1 mg/（kg·d）（最大剂量通常为60 mg/d）或甲强龙48 mg/d或地塞米松10 mg/d，全剂量7～14 d，然后逐渐减量；鼓室内注射推荐剂量：甲强龙40 mg/mL或地塞米松10 mg/mL[38]。有学者认为使用高浓度剂量能够提高疗效，但关于其确切疗效及安全性，尚无明确报道。

5 不良反应

全身用药常见的不良反应有血压升高、血糖升高、骨质疏松、消化性溃疡等。Rauch等[39]报道口服糖皮质激素治疗突发性聋14例，有88%患者出现不良反应，如血糖升高、口渴、睡眠及饮食改变等。也有学者研究显示口服强的松量大于60 mg/d时出现撤药综合征[30]。近年来关于激素对突发性聋伴糖尿病患者血糖影响的研究也较多。糖皮质激素能够抑制外周组织对葡萄糖的利用，增加肝脏糖异生，促进肝糖元合成，减缓葡萄糖氧化分解过程，从而升高血糖，加重糖尿病患者病情[40]，而因糖尿病导致的血脂异常和动脉粥样硬化等能加重糖尿病患者的内耳微循环障碍，被认为是突发性聋的诱因之一[41]，二者之间形成恶性循环，是激素治疗突发性聋伴糖尿病患者的一大隐患。

鼓室注射尽管不良反应少，但仍有部分患者出现耳痛、出血、头晕、鼓室内感染、鼓膜穿孔、听力下降等。Choung等[42]认为鼓室内注射甲强龙比注射地塞米松更易引起患者局部疼痛和灼热感。为尽可能减少不良反应发生，应注意：①治疗前尽量暂停抗凝药物以减少出血；②操作前清理外耳道防治感染；③穿刺前表面麻醉鼓膜可减轻穿刺引起不适感；④穿刺点多选取前下或后下象限。

6 结论

自Kleyn于1944年首次报道了突发性聋以来，其发病率逐年上升，且日趋年轻化。尽管本病有自愈倾向，再加上激素的应用，大大提高了疗效，但仍导致部分患者永久性的听力下降，这对患者造成的影响不容忽视，必须引起临床医生的高度重视。尽管国内外学者开展了大量的研究工作，也取得了一定的成果，但对于突发性聋的病因、发病机制、诊治仍不能达成共识。各国制订的突发性聋指南[1，38]之间对一些问题的看法仍有较大差异，没有明确具体的最优治疗方案。这也就解释了为什么临床上突发性聋各种疗法疗效参差不齐，结果差别很大，即便同一治疗方法也可能得出相反结论。

在给药方式方面，全身给药常作为首选的首次主要治疗方法，但由于血-迷路屏障的影响，药物进入内耳的浓度降低，限制了药效的发挥，疗效不确切，为使内耳达到有效的浓度，往往需使用大剂量的激素，而这易导致骨质疏松、消化道溃疡等，并能加重高血压、糖尿病患者病情。与之相比，鼓室给药更符合内耳的解剖及生理基础，它避开了血-迷路屏障，能够使药物在内耳直接发挥作用，提高内、外淋巴液中药物的浓度，延长药物作用时间。故对于这类患者，可优先选择鼓室注射[40]。尽管全身给药联合鼓室注射较单一激素给药优势没有得到公认，但联合用药并没有降低疗效，也没有引起患者明显不适，与突发性聋可能造成的永久性听力下降相比，不良反应、费用等不应该作为方案制订的重要依据，故推荐激素联合用药作为临床治疗突发性聋的首选。

在药物选择方面，目前临床最常用的激素为甲强龙和地塞米松，尚无明确的证据显示甲强龙或地塞米松疗效更优，但对于突发性聋伴糖尿病患者，建議选用甲强龙以减轻不良反应。在治疗时机上，病程2周内，选择全身激素给药联合鼓室注射的治疗方案，推荐用药时间为7～14 d，若疗效不显著，可依据患者病情改用鼓室注射2～3周；病程2周以上的，全身给药疗效较差，多推荐鼓室激素给药，疗程为2～3周。全身给药推荐剂量为地塞米松10 mg/d或甲强龙48 mg/d，鼓室给药推荐地塞米松5 mg/mL或甲强龙40 mg/mL。然而单一的激素治疗在改善听力方面的作用往往不显著，临床上常适当辅以扩张血管、营养神经等药物，有助于提高疗效。有报道称这种综合治疗方案有效率在40%～75%不等[43]。

综上所述，尽管激素治疗突发性聋的报道很多，也取得了较好的疗效，但高质量的文献并不多见，也没有个性化的治疗方案。2004年德国突发性聋指南对突发性聋进行的分型，并针对不同证型采取不同的治疗方案，这种分型治疗的方法在我国尚未普及，可能是造成疗效比较差异较大的原因之一。此外，突发性聋的有效治疗时机较短，如何及时明确诊断也是治疗的关键。规范诊治标准，进行高质量、大样本的随机对照研究是提高突发性聋诊疗水平的迫切需要，同时加强对突发性聋病因及发病机制的研究、增强学术交流也是目前突发性聋研究的重心。

[参考文献]

[1] 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会.突发性聋的诊断和治疗指南（2005年，济南）[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2006， 41（8）：569.

[2] Ho GM，Lin HC，Shu MT，et al. Effect iveness of intratympanic dexamethasone in jection in sudden deafness patients assalvage treatment [J]. Laryngos Cope，2004，114（7）：1184.

[3] Wilson WR，Byl FM，Laird N. The efficacy of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss：a double-blind clinical study [J]. Arch Otolaryngol，1980，106（12）：772-776.

[4] 刘阳云，江文，毛坤华，等.突发性聋疗效评估的时机探讨[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2012，26（7）：308-311.

[5] 刘阳云，江文，毛坤华，等.突发性聋愈后的时间规律及临床意义[J].听力学及言语疾病杂志，2013，21（3）：241-243.

[6] 韩东一，杨仕明.开展中国突发性聋多中心临床研究意义重大[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2013，48（5）：353-354.

[7] Ban JH，Jin SM. A clinical analysis of psychogenic sudden deafness [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2006，134（6）：970-974.

[8] Shimazaki T，Iehimiya I，Suzuki M，et al. Localization of glucocorticoid receptors in the murine inner ear [J]. Ann Otol Rhinol Laryngol，2002，111（12）：1133.

[9] Shirwany NA，Seidman MD，Tang W. Effect of transtympanic injection of steroids on cochlear blood flow，auditory sensitivity，and histology in the guinea pig [J]. Am J Otol，1998，19（2）：230-235.

[10] 刘宏建，董明敏，迟放鲁.地塞米松经鼓室给药对豚鼠耳蜗结构和功能的影响[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2005，40（6）：440-443.

[11] Ryan AF，Pak K，Low W，et al. Immunological damage to the inner ear current and future therapeutic strategies [J]. Adv Otorhinolaryngol，2002，59：66-74.

[12] Silverstein H，Choo D，Rosenberg SI，et al. Intratympanic steroid treatment of inner ear disease and tinnitus（preliminary report [J]. Ear Nose Throat，1996，75（8）：468-471，474，476.

[13] Parnes LS，Sun AH，Freeman DJ. Corticosteroid pharmacokinetics in the inner ear fluids：an animal study followed by clinical application [J]. Laryngoscope，1999， 109（7）：1-17.

[14] Fitzgerald DC，McGuire JF. Intratympanic steroids for idiopathic sudden sensorineural heating loss [J]. Ann Otol Rhinol Laryngol，2007，116（4）：253-256.

[15] Plaza C，Henrriz C. Intratympanic steroids treatment of sudden hearing loss after failure of intravenous therapy [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2007，137（1）：74-78.

[16] 张志坚，王新春，廖华，等.糖皮质激素的不同给药途径及时机对重度和极重度突发性聋疗效的影响[J].听力学及言语疾病杂志，2011，19（6）：529-531.

[17] 屈永涛，陈红耀，张慧平，等.不同途径激素给药治疗突发性聋的疗效分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2015，29（4）：324-326.

[18] Garavello W，Galluzzi F，Gaini RM，et al. Intratympanics teroid treatment for sudden deafness a meta-analysis of randomized controlled trials [J]. Otol Neurotol，2012，33（5），724-729.

[19] 彭易坤，熊世珍，程永華，等.不同途径给地塞米松治疗突发性聋的临床研究[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2008，22（10）：442-445.

[20] 张彩霞，刘阳云，陈志喜，等.鼓室激素注射为初始治疗的突发性聋听力恢复的时间规律[J].山东大学耳鼻喉眼学报，2015，29（1）：15-18.

[21] Ahnv JH，Yoo MH，Yoon TH，et al. Can intratympanic dexamethasone added to systemic steroids improve hearing outcome in patients with sudden deafness [J]. Laryngoscope，2008，118（2）：279-281.

[22] 张志坚，华清泉，王新春，等.全身应用联合鼓室注射糖皮质激素治疗重度和极重度突发性聋[J].听力学及言语疾病杂志，2012，20（5）：450-452.

[23] Dispenza F，De Stefano A，Costantino C，et al. Sudden sensorineural hearing loss：results of intratympanic steroids as salvage treatment [J]. Am J Otolaryngol，2013，34（4）：296-300.

[24] 汪建，武肖娜，彭华.甲强龙与地塞米松治疗突发性聋的对比研究[J].中国耳鼻咽喉头颈外科，2013，20（3）：123-125.

[25] 傅窈窈，张天宇，赵晖，等.地塞米松鼓室内注射后在大鼠耳蜗中的分布[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2009， 44（3）：237.

[26] 王亚林，汪银凤.不同浓度甲泼尼龙琥珀酸钠鼓室给药后在豚鼠血浆和外淋巴中的代谢[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2009，44（10）：853.

[27] Gianoli GJ，Li JC. Transtympanic steroids for treatrnent of sudden hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2001，125（3）：142-146.

[28] 王家顺，杨萍丽.鼓室注射曲安奈德治疗突发性聋疗效分析[J].中国耳鼻咽喉头颈外科，2012，19（2）：98-100.

[29] 李穗，龚树生，陈建国，等.3种糖皮质激索经圆窗膜给药在内耳的药代动力学研究[J].临床耳鼻咽喉科杂志，2005，19（1）：24.

[30] Hargunani CA，Kempton JB，DeGagne JM，et al. Intratympanic injection of dexamethasone time course of innereardistribution and conversion to its active form [J]. Otol Neurotol，2006，27（4）：564-569.

[31] Battaglia A，Burchette R，Ceva R，et al. Combination therapy（intratympanic dexamethasone+high-dose prednisone taper）for the treatment of idiopathic sudden sensorineural hearing loss [J]. Otology Neurotology，2008，29（4）：453-460.

[32] Plaza G，Herraiz C. Intratympanic steroids for treatment of sudden hearing loss after failure of intravenous therapy [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2007，137（1）：74-78.

[33] Roebuck J，Chang CY. Efficacy of steroid injection on idiopathic sudden sensorineural hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2006，135（2）：276-279.

[34] Kilic R，Safak MA，Oguz H，et al. Intratympanic methylprednisolone for sudden sensorineural hearing loss [J]. Otol Neurotol，2007，28（3）：312-316.

[35] Choung YH，Park K，Shin YR，et al. Intratympanic dexamethasone injection for refractory sudden sensorineural hearing loss [J]. Laryngoscope，2006，116（5）：747-752.

[36] Haynes DS，O'Malley M，Cohen S，et al. Intratympanic dexamethasone for sudden sensorineural hearing loss after failure of systemic therapy [J]. Laryngoscope，2007， 117（1）：3-15.

[37] Slattery WH，Fisher LM，Iqbal Z，et al. Intratympanic steroid injection for treatment of idiopathic sudden hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2005，133（2）：251-259.

[38] Stachler RJ，Chandrasekhar SS，Archer SM，et al. Clinical practice guideline：sudden hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2012，146（3）：31-35.

[39] Rauch SD，Halpin CF，Antonelli PJ，et al. Oral vs intratympanic corticosteroid therapy for idiopathic sudden sensorineural hearing loss：a randomized trial [J]. JAMA，2011，30（20）：2071-2079.

[40] 杨军，吴皓.鼓室内给药治疗内耳疾病的基础与临床[J].哈尔滨医药，2010，30（1）：29-30.

[41] Ryu OH，Choi MG，Park CH，et al. Hyperglycemia as a potential prognostic factor of idiopathic sudden sensorineural hearing loss [J]. Otolaryngol Head Neck Surg，2014，150（5）：853.

[42] Choung YH，Park K，Shin YR，et al. Intratympanic dexmetha Sone injection for refractory sudden sensorineural hearing loss [J]. Laryngoscope，2006，116（5）：747.

[43] Rauch SD. Intratympanic steroidsfor sensorineural hearingloss [J]. Otolaryngol Clin North Am，2004，37（5）：1061-1072.

（收稿日期：2015-11-07 本文編辑：张瑜杰）