垂体中叶素的生物学功能研究进展

潘琪 刘井瑞 高志棣 邵纬

[摘要] 垂体中叶素（IMD）是一种具有多种生物学功能的新型生物活性肽类，其在人体各系统具有重要生物学功能，在心血管系统疾病中通過降低体内氧化应激水平从而减轻损伤而产生的强大保护作用；在肾脏、肺脏中具有抑制炎症介质、保护血管内皮细胞的重要作用；以及通过eNOS/NO途径，减轻高肺血流性肺动脉高压和肺血管结构重构的形成；在神经系统IMD/AMD2可以促进体内多种激素的释放；IMD对血糖和胃肠运动也具有一定的调节作用；在肿瘤疾病方面发现IMD在体外可以促进人乳腺癌MCF-7细胞的增殖等重要生物学作用，为其作为临床重要诊断手段及治疗药物提供理论依据。

[关键词] 垂体中叶素；生物学功能；进展；

[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（c）-0046-04

Advances in the research on the biological function of intermedin

PAN Qi1 LIU Jingrui2 GAO Zhidi2 SHAO Wei2

1.Department of General Surgery， the Ninth People's Hospital of Qingdao City， Shandong Province， Qingdao 266002， China； 2. Department of General Surgery， Qingdao Haici Medical group， Shandong Province， Qingdao 266002， China； 3. Department of Oncology， Qingdao Haici Medical group， Shandong Province， Qingdao 266002， China

[Abstract] Intermedin （IMD） is a new type of bioactive peptides with many biological functions. It has important biological function in human body system： in the cardiovascular system disease， IMD can reduce the level of oxidative stress to ease the damage caused by the strong protective effect. In the kidney and lung it is in the role of inhibition of inflammatory mediators， and it protect vascular endothelial cells. It reduce the formation of pulmonary hypertension and pulmonary vascular structural remodeling through eNOS/NO pathway. In the nervous system IMD/AMD2 can promote the release of a variety of hormones， IMD can adjust blood glucose and gastrointestinal movement. It also has a certain role in tumor disease， IMD can promote the proliferation of human breast cancer cells， which provides theoretical basis for the clinical diagnosis and treatment of it.

[Key words] Intermedin； Biological function； Progress

垂体中叶素（Intermedin，IMD）是一种具有多种生物学功能的新型生物活性肽类，而且也是CGRP家族成员之一 。比如在心血管系统周围性注入IMD时可以降低周围性血压，而中枢性注入IMD可以明显的升高血压和激动交感神经。由于其在生物特点的各个方面与肾上腺髓质素（adrenomedullin，ADM）具有很多相似的地方，故又把垂体中叶素当作 ADM2[1]，由于其生物学作用多种多样，涉及到生物体的多个系统，故本文就垂体中叶素作一综述。

1 IMD/AMD2的生物学结构和功能

1.1 IMD/AMD2的生物学结构

降钙素（CT）是一种与钙代谢相关的激素，发现的时间已经很久远。在1983年，大鼠降钙素基因（CT）植入特性组织后产生32个氨基酸的rCT生物活性肽和37个氨基酸的raCGRP生物活性肽。科学家发现：CGRP是神经系统产生的，CT是甲状腺滤泡旁细胞产生的[2]。胰淀粉样多肽（IAPP）产生于糖尿病患者的胰腺组织，肾上腺髓质素（ADM）是肾上腺嗜铬细胞瘤产生的[3-4]。以上四种活性肽类均为降钙素超家族成员。垂体中叶素是2004年发现的新的CGRP降钙素成员，研究人员发现：IMD和AMD2基因和蛋白质部分结构完全相同，这也是解释了垂体中叶素和肾上腺髓质素2是同一研究对象[5]。研究人员还发现：小鼠和大鼠的垂体中叶素的前体基因相差不多，两组序列相差不到10%。

研究发现：IMD基因位于人类23号染色体远端，其编码代谢产生的氨基酸为 IMD1-47和IMD8-47。人和鱼类、鼠类的IMD前体基因具有很大的相似性，大鼠和小鼠IMD前体肽只有一个氨基酸不同。IMD核苷酸的这种高度稳定性也充分证实了IMD可能具有重要的生物学功能[6]。

1.2 IMD/AMD2的分布以及生物学效应

IMD/AMD一样在体内分布广泛，具有很多复杂的内在联系；相比AMD，IMD较为少量的分布于哺乳动物体内，常发现于脑、垂体、心脏、肾、胃肠道、血浆、胰腺、肺、脾、胸腺和卵巢等部位。IMD集中分布于循环系统和泌尿系统，尤其分布于血管内皮细胞、冠状动脉的平滑肌细胞以及肾小球动脉的管壁平滑肌上面[7]。IMD在体内分布的特点跟其在人体和动物体内的生物学功能具有内在的联系。IMD/AMD2通过CRLR/RAMPs蛋白修饰共同复合体发挥效应[7]，有许多重要的生物学价值需要研究。IMD是一种与CGRP超家族和肾上腺素质素相关的一种新的生物活性多肽，它可以代谢产生一些 C-氨基酸末端的肽类：IMD1-53，IMD1-47和IMD8-47。IMD与CGRP成员和ADM具有相似的受体和配体，比如CALCRL受体，该受体是经过化学和生物修饰的蛋白质。相比CGRP 超家族，IMD在CGRP1上分布的受体含量更少，而在AM1和AM2受体上分布的含量较为高。

2 IMD/AMD2在各个系统中的研究进展

2.1 IMD/AMD2在心血管系统中的作用

IMD/AMD2对损伤的大鼠心肌组织具有重要的抗损伤作用。有实验证明：人工培养的大鼠动物细胞（H9c2细胞系）分为对照组和IMD组：MTT检测相关心肌细胞生命指标、细胞电子显微镜下结构、细胞内钙离子浓度和细胞凋亡后，结果显示IMD组细胞内钙离子浓度和细胞凋亡指数明显低于实验组；有可能IMD通过降低细胞内钙超载和减轻细胞内缺氧来改善缺氧心肌细胞的[8]，钙超载和氧自由基对于解释心肌细胞受伤具有重要的依据。另外相关研究也有证明：IMD可以通过RhoA and Rac1机制来增加大鼠冠状动脉微血管内皮细胞渗透性而减少人脐静脉内皮细胞渗透性的作用，这种通过改善冠状动脉微血管内皮细胞骨架而降低血管通透性的生物作用的机制应该得到重视[8]。IMD/AMD2具有外周血管扩张作用、中枢升压作用及抗血管钙化作用等作用。相关研究表明：IMD/AMD2经外周注入大鼠体内，其降压效果明显优于肾上腺素质素，其降压效果与剂量呈正相关；当IMD-47持续长久注入大鼠体内，其血压明显低于正常大鼠血压[9]。大鼠侧腦室持续注入 IMD1-53后，大鼠血压和心率会经历一段明显的升高趋势，注射药物的剂量会随之增加而效应变强，而其他注入方式却出现血压的明显降低和心率的缓慢升高[10]。IMD对心血管系统有着重要的调节作用有待于研究和观察。研究发现，对脓毒症后的大鼠早期和晚期给予IMD均可明显改善心脏功能，氧供和氧耗明显升高，认为IMD通过结合降钙素受体样受体与受体活性修饰蛋白1～3所组成的受体复合物发挥作用，IMD对脓毒症大鼠的心脏功能有较好的治疗作用[11]。

2.2 IMD/AMD2在神经系统中的作用

IMD/AMD2可以促进体内多种激素的释放。在人类下丘脑室上核和室旁核分泌与促黑激素共同分泌 IMD/AMD2，而且垂体前细胞 IMD/AMD2免疫组化染色阳性。IMD/AMD2 刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）、催乳素（PRL）、催产素的释放，但抑制生长激素（HGH）的释放[12]。相关研究报道也表明：IMD/AMD2的功能作用特点与肾上腺素的相差不多。IMD/AMD2与血压的调节具有重要的作用。中枢性外源性药物 IMD1-53用药后，大鼠血压和心率明显升高；当ADM受体抗体注入大鼠体内后，血压和心率有所缓解。以上说明 IMD/AMD2与肾上腺素具有共同的受体，可能通过过 CGRP和ADM受体发挥生物功能。相关报道，内源性IMD/AMD2对血压和心率的影响却是比较小的[13]。

2.3 IMD/AMD2在内分泌系统中的作用

除了上述IMD/AMD2对神经内分泌激素的影响外，IMD/AMD2 对血糖和胃肠运动也具有一定的调节作用。在STZ糖尿病模型的研究中，IMD/AMD2随着糖尿病病情的加重而含量增加。在糖尿病病情发展加重的过程中：胃肠激素的分泌量减少、胃肠蠕动减慢以及胃肠神经内分泌神经递质的含量也减少。推测可能 IMD/AMD2对人体消化系统具有一定的生物学作用[14]。

2.4 IMD/AMD2在泌尿系统中的作用

IMD/AMD2在肾脏中有大量表达，而且对于衰竭器官具有扩张血管的效应。高血压伴有慢性肾功能衰竭的大鼠模型研究提示：免疫组化结果显示在模型第5、6天，内在 IMD/AMD2明显衰减。推测IMD/AMD2可能对于大鼠肾脏具有保护作用[15]。IMD/AMD2在对肾小管上皮细胞耐缺氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）机制方面发挥重要作用。有关研究表明：IMD可以通过上调 cyclin D1启动子活性及AP-1位点结合活性，增加cyclin D1、cyclin E蛋白表达，从而直接促进细胞周期进展，促进肾组织IRI后细胞增殖和修复，减少细胞凋亡周期，对于细胞功能恢复具有重要作用[16]。另外，IMD/AMD2对于肾脏扩张血管和保护的作用可以推测：IMD/AMD2可以剂量依赖性地增加肾脏血流，具有增加尿量的作用。

2.5 IMD/AMD2在呼吸系统中的作用

IMD/AMD2对正常大鼠肺动脉血管影响轻微，但对有肾动脉高压的大鼠具有降低肺血管阻力，增加肺脏血流量的作用。具体机制可能是通过激活cGMP通路来时实现的，因为cGMP激活后可以代谢产生NO，NO具有局部扩张血管的作用[17]。急性肺损伤是由多种原因导致呼吸功能障碍，临床表现为顽固性低氧血症。其病理生理机制为肺泡表面上皮的损伤和各种炎症介质的释放以及肺泡表明活性物质的减少等具有重要作用。有报道显示：IMD1-53在急性肺损伤的模型中发挥重要作用，通过减少炎症介质和SP-A含量，增加肺泡储气量，改善肺泡血流比值，以上说明IMD1-53在急性肺损伤早期可发挥保护作用[18]。

2.6 IMD/AMD2在消化系统中的作用

重症胰腺炎是临床上较为棘手的一种疾病，心脏衰竭并发症是重症胰腺炎死亡的常见原因；IMD/AMD2作为一种重要的内源性血管保护肽，相关研究表明：SAP动物模型中在应用外源性 IMD/AMD2后，其凋亡基因表达降低、生存基因表达升高，心肌细胞凋亡指数下降，重症胰腺炎大鼠死亡率明显下降。以上也表明：IMD/AMD2对于SAP大鼠具有保护作用[19]。最新动物实验研究表明：IMD/AMD2在正常大鼠和胰腺炎大鼠胰腺炎组织中均有表达，且IMD/AMD2含量与胰腺炎严重程度呈现为正相关；考虑AMD和IMD具有相似的功能，所以推测IMD/AMD2也具有抑制炎性反应、降低氧自由基方面发挥作用[20]。

2.7 IMD/AMD2 在临床肿瘤疾病中的作用

AMD最初发现于肾上腺嗜铬细胞瘤，以后有大量的肿瘤组织中发现了AMD的表达，而且也同样证实了AMD具有以下重要的生物学功能：①刺激有丝分裂；②抑制免疫反应；③抑制凋亡；④刺激新血管的形成[21]。有学者发现IMD在术前血浆中的水平与患者较差的预后高度相关，IMD是一种潜在的乳腺癌患者预后的生物标志物[22]。最近有报道：在人体肾上腺肿瘤和非肾上腺肿瘤中已经检测到AM2/IMD、CRLR、RAMP1、RAMP2、RAMP3 mRNA 的大量存在，但具体详细的机制尚未清楚。

3 小结与展望

通过上述了解，我们认识到 IMD/AMD2在各个系统中具有重要的生物学功能：比如在心血管系统，IMD在缺血再灌注损伤、糖尿病、冠状动脉疾病、心室重构等，尤其在心血管系统疾病中具有强大的保护作用，且该保护作用主要是通过降低体内氧化应激水平从而减轻损伤所致。还有在肾脏、肺脏中具有抑制炎症介质、保护血管内皮细胞的重要作用，上调肾组织IMD的表达能明显减轻肾间质纤维化，但其作用不是通过直接抑制TGF-β1的表达实现的，其确切机制有待进一步研究[23]；IMD可能通过eNOS/NO途径，减轻高肺血流性肺动脉高压和肺血管结构重构的形成，这一理论正待研究者证实[24]。随着肿瘤高发期的到来以及肿瘤治疗的迫切需要，IMD/AMD2 在肿瘤系统方面的研究价值十分重要，如有学者发现IMD 在体外可以促进人乳腺癌MCF-7细胞的增殖，并能抑制腫瘤细胞的凋亡，其机制可能与VEGF、COX-2和Bcl-2基因表达水平变化有关[25]。重症胰腺炎作用临床上较为严重的急腹症，其高居不下的死亡率给临床医生和患者带来了灾难性后果。如何早期诊断并对病情给予合理评价显得十分必要，临床评分系统的复杂性和耗时给临床推广带来不利。血清免疫学标志物操作简便，能在短期内给予临床评价。期望 IMD/AMD2在重症胰腺炎机制方面得到深入的研究。同时也进一步充实对降钙素基因超家族新成员的理解。

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（收稿日期：2015-08-14 本文编辑：苏 畅）