佐米曲坦用于偏头痛治疗的研究进展

徐俊 闫启东 包巧玲 蔡嘉铖

[摘要] 佐米曲坦作为第二代曲坦类药物，是治疗偏头痛的重要药物之一。近年来学者对曲坦类药物治疗偏头痛进行了大量研究。本文简述了佐米曲坦治疗偏头痛的研究进展，分析了佐米曲坦治疗偏头痛的作用机制、治疗的药动学、药效学及安全性。分析表明，佐米曲坦通过与神经递质5-羟色胺（5-HT）受体作用达到治疗的效果；其口服吸收快速、完全，生物利用度高，起效快，持续时间长，耐受性好，还具有对心血管和中枢神经系统毒性相对较小的优点。佐米曲坦是临床治疗偏头痛安全有效的药物。

[关键词] 佐米曲坦；偏头痛；治疗；研究进展

[中图分类号] R747.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）02（c）-0043-04

Research progress of Zolmitriptan in the treatment of migraine

XU Jun YAN Qidong BAO Qiaoling CAI Jiacheng

School of Biological and Chemical Engineering， Taizhou Vocational and Technical College， Zhejiang Province， Taizhou 318000， China

[Abstract] Zolmitriptan， as the second generation of triptans drug， is one of the important medicines in the treatment of migraine. In recent years， researchers have carried out a large quantity of studies on triptans to treat migraine. This paper briefly introduces the research progress of zolmitriptan in the treatment of migraine， and analyzes the action mechanism， pharmacokinetics， pharmacodynamics and safety of zolmitriptan in the treatment of migraine. The analysis indicates that zolmitriptan can achieve the effect of treatment via interacting with receptor of neurotransmitter serotonin （5-HT）. The oral administration of Zolmitriptan has the advantages of quick and complete absorption， high bioavailability， rapid onset， long duration， good tolerance， and relatively-lower toxicity to the cardiovascular and central nervous system. In a word， zolmitriptan is safe and effective in the clinical treatment of migraine diseases.

[Key words] Zolmitriptan； Hemicrania； Treatment； Research progress

偏头痛作为四大慢性功能障碍性疾病之一，一直困扰着人们。全球约有6亿例偏头痛患者，患者久治不愈[1]。随着偏头痛药物治疗的不断革新，佐米曲坦（Zolmitriptan）在偏头痛临床的应用受到广泛关注。该药属于二代曲坦类药物，主治偏头痛，是受体激动剂，是具有良好选择性和强效血清素5HT1B/ 1D的药物[2]。偏头痛是一种反复发作的疾病，多数患者会周期性发作。偏头痛以女性多见，通常发病于青春期，中年时期达到高峰。由于神经或血管性功能失调等原因引起偏头痛类疾病，普遍为一侧头部疼痛发作，间或有双侧头部疼痛反复发作，发作时伴有呕吐、眩晕、恶心等现象，极少有对声音或光过敏等特点[3-4]。偏头痛急性发作时，可选择的药物有曲坦类药物和麦角制剂，这类药物具有相对的特效性[5]，麦角制剂对多巴胺、肾上腺素受体有激活作用，副作用相对较大[6]。因此偏头痛疾病使曲坦类该药物在有效缓解疼痛的功效方面有了展示的机会。口服给药后，可以迅速有效吸收，浓度高峰值有数个，且较为广泛分布整个身体，以肝、肾以及腺体组织中浓度最高，代谢途径主要为肝脏[7]。因此偏头痛刚刚发作时，服用佐米曲坦药物可以及时达到治疗的效果。本文就佐米曲坦的药动学、药效学及其安全性的研究进展进行综述，为临床合理应用佐米曲坦提供参考。

1 化学结构及作用机制

佐米曲坦为N，N-二甲基色胺衍生物，又称佐米曲普坦，分子式为C16H21N3O2，名称（S）4-[[3-2（二甲胺基）乙基]-1H吲哚-5-基]甲基-2-唑烷酮，化学英文名为（S）-4-[[3-[2-（dimethylamino）ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl-2-oxazolidinone，相對摩尔质量为287.36 g/moL[8]。下文中以Z符号代替佐米曲坦。其化学结构式见图1。

图1 佐米曲坦化学结构式

偏头痛发作的治疗通常在缓解其疼痛及其伴随症状上，临床上多应用钙拮抗剂、β受体阻断剂及5-羟色胺受体阻断剂等。Z的化学结构与舒马曲坦、利扎曲坦等曲坦类药物相似，发挥疗效的途径主要为通过与神经递质5-羟色胺（5-HT）受体作用。该类药物的作用机制有以下3点：①与突触前5-HT1D受体的作用，减少血管扩张性和炎症性神经肽的释放；②与刺激脑干的5-HT1B/1D受体作用，减少三叉血管调节系统引起的神经元兴奋性；③与刺激血管5-HT1B受体作用，让颅内部或外部的血管进行收缩[9]。Z能够选择性地激动5-HT受体，通过此受体作用于大脑的血管平滑肌细胞，从而起到治疗的效果，让颅内血管收缩并缓解头痛。也有推测为位于延髓的呕吐中枢的5-HT3受体，在被激活后引发偏头痛，因此对偏头痛的恶心呕吐有治疗作用的还可能有5-HT3受体拮抗剂。

2 药动学

Z通过口服吸收迅速和完全，血浆浓度可以维持4～6 h。其药代动力学呈线性关系的剂量范围在2.5～50 mg之间，约2.5 h的消除半衰期，生物利用度大约为40%，Z和它的代谢物与血浆蛋白结合率较低，大约为25%[10]。

为了比较进口和国产Z的效果，以中国健康成年男性志愿者为样本，比较研究进口和国产Z片剂的药动学参数，研究表明，Z的血药浓度与给药剂量、给药途径以及患者的血液循环状况和给药部位等因素有关[11]。国产佐米曲坦半衰期、达峰时间、达峰浓度以及药物生物等效。国内外相关报道，有关单剂量给药后在中国健康人体内耐受良好，人体内的药动学行为与国外文献报道基本一致[11-12]。

Z主要在肝脏细胞内完成代谢，代谢产物主要有N-氧化物、N-去甲基佐米曲坦和吲哚乙酸等， 其中N-去甲基佐米曲坦是有活性的代谢产物，为5HT1B/1D受体刺激作用。Z代谢主要依赖细胞色素P450， 而负责N-去甲基佐米曲坦代谢的为单胺氧化酶A[13]。代谢物中经尿排出的约占65%，经粪便排出的约占25%，只有<10%的母体在尿中被发现[14]。

3 药效学

偏头痛的发作基本都是外周和中枢神经血管被激活，引发级联式神经源性炎症所致，导致病痛越来越厉害[15]。偏头痛发作时疼痛剧烈且伴有血管搏动感或眼球跳出感，通常在1～2 h内达到顶点，如不及时治疗，头痛可持续4～6 h或十几个小时，严重者历时数天，故患者痛苦难忍。虽然国内外已经生产部分药物力求解决突发性偏头痛的问题，但对于大多数患者来说疼痛仍是一个难以解决的问题。偏头痛的治疗目前一般凭借医生经验选择用于缓解头痛发作症状或减少发作次数的药物进行治疗。

有效地控制脑部突发性疼痛、减少相应的不良反应显得尤为重要。曲坦类药物中第一代舒马曲坦口服25 mg在2 h内有效率达到60%～80%。研究发现，舒马曲坦经鼻喷雾吸入可在15 min内减轻头痛，皮下注射可在10 min左右起效，缓解头痛、视物不清等症状。第二代曲坦类药物佐米曲坦与其相比，口服药物后20～30 min即可见效，生物利用度提高，起效加快，服药剂量减小，可减小副作用，提高安全性。

作为传导的三叉神经系统在将疼痛传入脑内时，脑血管上的三叉神经感觉末梢会产生无菌性炎性反应，其释放出对应的化学物质或对应的炎性反应介质，引起渗漏和舒张现象，进而增强并延长了疼痛反应[16]，目前主要认为是其首先作用于血管壁，再而对造成偏头痛的颅内扩张或者是水肿的血管产生强烈收缩的作用。另外一种起到治疗偏头痛的作用解释是，作用于三叉神经系统的末梢，来减少降钙素基因相关肽等其他神经肽的释放[17]，这也是佐米曲坦各类剂型之所以用药后能够更好地控制偏头痛症状的道理所在。与一代5HT1B/1D受体激刺剂曲坦类药物代表之一的舒马曲坦（Sumatriptan）相比，Z有更高效的生物利用度和更长久的血浆半衰期[18]。Z有着在10倍正常剂量使用情况下，不会引发任何严重的安全担扰，还有令人满意的安全曲线，在减轻偏头痛症状时有迅速和持续的疗效[19]。与舒马曲坦50 mg规格的制剂相比，佐米曲坦2.5 mg或5 mg规格的制剂就有类似的应答率、有效性和持久性[20]。与安慰剂对比，Z的2.5 mg和5 mg规格制剂，在治疗后2 h头痛缓解率和24 h持续头痛缓解率比较差异均有统计学意义[21]。相关研究表明，Z药物是一种具有高效性和特异性的治疗急性偏头痛的药物。对于Ca2+离子通道具有较强的抑制作用，在减少神经递质释放方面起到了治疗偏头痛作用。

另有文献报道了佐米曲坦治疗偏头痛急性发作的效果强于复方对乙酰氨基酚，并进行了对照，以此证明佐米曲坦的疗效[22]。采用佐米曲坦治疗方法在24 h内疼痛缓解维持时间明显延长，且服药4 h后总有效率高于复方对乙酰氨基酚。胡荣等[23]研究了Z药物制剂在不同pH值条件下的平衡溶解度和表观油水分配系数，在此基础上評价佐米曲坦的有效性。研究发现Z药物的分子结构中存在叔胺基基团，当pH值相对较低时，和溶液中的氢离子形成季铵盐，在溶液中主药以离子型态为主要存在形式，平衡溶解度相对增大，表观油水分配系数相应减小，即脂溶性能力降低；当pH值相对增大时，主药以游离碱分子形态存在的比例相应增加，平衡溶解度相应减小，而表观的油水分配系数则随之增大，即脂溶性能力提高，符合pH值-分配学说。而其脂溶性直接影响了头痛治疗过程中药物的药效性。

4 不良反应及安全性

研究发现，佐米曲坦药物的副作用无论在发生率或在严重程度上都低于传统的抗偏头痛药物。比如第一代曲坦类药物舒马曲坦的副作用有发口干、头昏、热感、疲劳等，肌肉氧储存减少引起咽喉及胸部紧压就是由食管变窄或静息的毛细血管容量减少所致；还包括中枢神经系统症状如眩晕不适及嗜睡等，但其发生率不超过15%。第二代曲坦类药物佐米曲坦的副作用虽与舒马曲坦相似，但变得轻微和短暂，无需治疗亦可自行缓解，故患者耐受性较好。临床试验和应用表明，Z药物具有良好的耐受性和安全性， 相对较多的不良反应是温和的、中等的，消除或解除这类不良反应不需要干预或撤药，其最常见的不良反应为身体乏力、口舌干燥、身体有沉重感、头晕恶心、身体困倦、胸或颈部紧缩感感觉异常以及胸部疼痛[24]。对佐米曲坦研究的后期评价表明，对于劳动能力丧失的偏头痛发作患者而言，头痛轻微阶段及早使用佐米曲坦药物进行干预，疼痛解除的可能性大大增大，不良反应减小，用药后24 h之内，头痛复发率显著降低。所以，偏头痛急发时应优先考虑使用佐米曲坦或其同类药物，以增强疗效，保障安全。

经临床试验和使用，作为曲坦类药物的佐米曲坦药物，有关的严重不良反应主要是心血管不适反应。可能的原因是激动冠状动脉上的5-HT1B受体受到影响而继发动脉狭窄[25]。慎重起见，为患者身体健康考虑，虽然这些严重反应较为罕见，如果患有冠状动脉疾病或脑血管粥样硬化疾病等的患者最好少用或禁用。

5 小结

作为治疗偏头痛最有效的曲坦类药物之一的佐米曲坦，在偏头痛治疗过程中的药动学、药效学以及安全性方面，都表现出了令人滿意的效果。用于偏头痛给药具有持续时间长，耐受性好，对心血管和中枢神经系统的毒性相对较小的优点。佐米曲坦是临床治疗偏头痛疾病安全有效的给予药物。

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（收稿日期：2015-11-04 本文编辑：赵鲁枫）