双歧杆菌四联活菌片联合PPI三联疗法根除幽门螺杆菌的临床疗效及对血清IL-6表达水平影响

陶进勇　赵运志　官瑜　袁岸龙　鲁斌　寇继光　李光曙　王燕霞　尹小伍

双歧杆菌四联活菌片联合PPI三联疗法根除幽门螺杆菌的临床疗效及对血清IL-6表达水平影响

陶进勇赵运志官瑜袁岸龙鲁斌寇继光李光曙王燕霞尹小伍

目的观察双歧杆菌四联活菌片联合PPI三联疗法根除幽门螺杆菌（H.pylori）的临床疗效及对血清IL-6表达水平的影响。方法将80例H.pylori阳性的慢性胃病患者随机分为观察组（40例）和对照组（40例）。同期选择80名于我院体检中心各项检查均正常，性别、年龄等相匹配的健康成人作为健康对照组。患者均予PPI三联疗法（泮托拉唑+阿莫西林+克拉霉素），观察组在PPI三联疗法基础上加用双歧杆菌四联活菌片，统计两组治疗后H.pylori根除率，疾病转归及药物不良反应等情况，检测两组治疗前后以及健康对照组血清IL-6表达水平。结果观察组H.pylori根除率为92.5%，对照组为77.5%，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组药物不良反应发生率为12.5%，对照组为35%，差异有统计学意义（P＜0.05）。对两组患者进行为期6个月的随访。治疗前，入组患者的血清IL-6水平显著高于健康对照组（P＜0.05），治疗后，观察组患者血清IL-6表达水平明显低于治疗前，与对照组比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论双歧杆菌四联活菌片联合PPI三联疗法根除H.pylori，可以提高H.pylori的根除率，促进疾病愈合，改善药物不良反应，降低炎性因子水平，在H.pylori阳性慢性胃病患者的治疗中具有较好的效果。

幽门螺杆菌；双歧杆菌四联活菌片；IL-6；PPI三联疗法

【Abstract】Objective To investigate the efficacy and outcomes of bifidobacterium tetravaccine tablets combined w ith PPI triple therapy on H.pylori eradication and the influence on serum IL-6 expression. M ethods Eighty casesof H.pylori-positive patientswith chronic gastritiswere random ly divided into observation group（40 cases）and controlgroup（40 cases）.Two groupsof patientswere treated with PPItriple therapy（pantoprazole，amoxicillin，clarithromycin），while the observation group treated w ith bifidobacterium tetravaccine tabletsadditionally.The H.pylori eradication rate，prognosisand adverse drug reactionswere compared beforeand after treatment in two groups.During the same period，80 healthy adultswith normalvalues in the physicalexaminationwere selected as thehealthy group.The serum IL-6 levelwasevaluated by ELISA among three groups.Results In theobservation group，H.pylori eradication ratewas92.5%，while in the controlgroup itwas 77.5%（P＜0.05）.The adverse drug reactions ratew as12.5%in observation group，and 35% in the controlgroup（P＜0.05）.The serum IL-6 levelof patientswith chronic gastritiswassignificantly higher than thatof the healthy group（P＜0.05）.After treatment，theexpression levelof IL-6 in both observation group and controlgroup w as significantly lower than thatbefore treatment（P＜0.05）.Conclusion PPItrip le therapy combinedw ith bifidobacterium tetravaccine tablets could improve the H.pylori eradication rate，reduce the adverse drug reaction，decrease inflammatory factors level.

【Key w ords】Helicobacter pylori；Bifidobacterium Tetravaccine tablets；IL-6；PPItrip le therapy

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）与多种上消化道疾病，如慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、胃癌等密切相关［1］。H.pylori根除治疗能够显著提高胃和十二指肠溃疡愈合率、降低其复发率，防治胃癌的发生。以质子泵抑制剂（PPI）联合两种抗生素的标准三联疗法是根除H.pylori的一线方案之一［2］。近年来，在H. pylori相关的胃炎研究发现，血清炎症因子水平的变化也起到促炎作用。对于炎症性疾病的治疗效果及转归具有很好的诊断和提示作用。

白细胞介素-6（IL-6），是一种细胞因子，属于白细胞介素的一种。它是由纤维母细胞、单核/巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、上皮细胞、角质细胞、以及多种瘤细胞所产生。IL-1、TNF-α，感染，双链RNA及cAMP等，均可诱导正常细胞产生IL-6。IL-6能够刺激免疫细胞增殖、分化并提高其功能。研究表明，H.pylori还可以通过激活IL-6-STAT-3信号通路，导致组织细胞中活性氧自由基增多并引发癌变［3］。因此，在根治H.pylori的基础上联合抗炎治疗降低血清IL-6表达水平对于改善患者的临床结局具有重要临床意义。

由于抗生素耐药菌株的出现，标准三联疗法H. pylori根除率持续下降［4］，而微生态疗法治疗H.pylori感染是近来研究的热点。PPI三联疗法联合益生菌对提高H.pylori根除率的效果日益受到重视。本研究对我院2011年9月至2013年12月收治的H. pylori阳性患者进行H.pylori根除治疗，并与健康人群对比，观察双歧杆菌四联活菌片联合PPI三联疗法根除H.pylori的疗效以及对血清IL-6水平的影响，现将结果报告如下。

资料与方法

一、研究对象

2011年9月至2013年12月我院收治的H.pylori阳性慢性胃病患者80例，均行胃镜检查确诊，符合中华医学会消化病学分会制定的《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》［5］及中国慢性胃炎共识意见［6］的诊断标准，且满足以下要求：①年龄18～65岁；②既往未接受过规范化H.pylori治疗者；③治疗前4周内未服用过抗生素、铋剂，PPI、H2RA者；④无严重基础疾病及上消化道手术史者；⑤H. pylori的诊断使用13C尿素呼气试验（13C-UBT）检测方法。随机分为观察组与对照组各40例，观察组男22例，女18例，年龄21～65岁，平均（43.52± 2.8）岁，慢性胃炎11例，胃溃疡7例，十二指肠溃疡22例。对照组男21例，女19例，年龄23～61岁，平均（41.37±3.1）岁，慢性胃炎10例，胃溃疡8例，十二指肠溃疡22例。两组的性别、年龄、疾病类型比较差异无统计学意义（P＞0.05），同期选择健康体检者80名作为健康对照组。三组具有可比性，见表1。

表1三组患者基本资料比较（x±s）

二、研究方法

1.治疗方法

两组患者均予标准PPI三联疗法：泮托拉唑40 mg+阿莫西林胶囊1.0 g+克拉霉素缓释片0.5 g，bid，共14 d；观察组在PPI三联疗法基础上加用双歧杆菌四联活菌片，1.5 g，tid，与抗生素间隔3 h，交替服用，共14 d。两组停用抗生素，继续抑酸、保护胃黏膜等治疗4周。同时观察疾病转归及不良反应。

2.标本采集

清晨空腹肘静脉血3m L。注入普通塑料管内，1.8m L注入含0.2m L 3.8%枸橼酸钠的抗凝管内，标本采集后1 h内以3 000 rpm离心10m in，将血清或血浆提取后分别分装于0.5mL的EP管内，-30℃保存，于1个月内进行检测。

在保证电源的情况下，电源能够持续向用户提供稳定的电源，就要保证在线路传输过程中不发生事故或者发生事故后不影响未发生事故处的正常配电，在电气设计中就要合理的选择电器设备和传输电缆的型号，例如普通照明负荷在过负荷和短路故障下动作，消防负荷需要在火灾情况下继续工作，所以照明负荷的保护开关和配电电缆均为普通型，而消防负荷的保护开关过负荷需要只动作不报警，传输电缆需要选择耐火型。

3.血清炎性因子检测

采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测患者血清IL-6的表达水平。本研究所有试剂均购于武汉博士德生物工程有限公司，操作完全按照说明书进行。

三、疾病疗效标准

疾病疗效标准符合中华医学会消化病学分会制定的《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中的根除标准［5］及中国慢性胃炎共识意见［6］。治愈：胃黏膜无病变、H.pylori（-）、临床症状消失；显效：胃黏膜病变明显减轻、H.pylori（-）、临床症状基本消失；有效：胃黏膜病变减轻、H.pylori（-）、临床症状减轻；无效：内镜下胃黏膜病变无变化或加重、临床症状无缓解、H.pylori（+）。

四、观察指标

治疗结束后4周复查13C-UBT，计算H.pylori根除率，观察治疗过程中药物的不良反应（头晕、乏力、上腹部不适、恶心呕吐或食欲减退等）发生情况，观察三组治疗前后IL-6的变化情况。

五、统计学处理

结果

治疗结束4周后，两组完成13C-UBT，观察组阴性37例（92.5%），对照组阴性31例（77.5%），观察组H.pylori根除率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=32.65，P=0.001）。

二、两组疾病疗效比较

观察组总有效率92.5%，明显高于对照组77.5%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2慢性胃病的治疗效果比较［n（%）］

三、药物不良反应比较

观察组有5例（12.5%）出现药物不良反应，而对照组有14例（35%）出现药物不良反应，观察组药物不良反应发生率低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3两组不良反应比较（n）

四、血清IL-6动态变化

对入组患者治疗前后血清IL-6水平进行动态监测发现，治疗后，患者IL-6水平明显减低，与治疗前相比，差异具有统计学意义（P＜0.06）。且观察组治疗后，血清IL-6水平明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

讨论

根除H.pylori能缓解胃炎症状，促进溃疡愈合和降低溃疡的复发率，并阻止向胃癌进一步发展［5］。传统的PPI三联疗法即泮托拉唑、阿莫西林、克拉霉素具有较高的H.pylori根除率、费用低廉等优点，仍在一线治疗中广泛使用。抗菌素的使用，易引起胃肠功能紊乱及菌群失调，不良反应多，患者治疗依从性差，且H.pylori对抗生素的耐药性逐年上升。为了提高疗效，减少治疗过程中的不良反应，提高患者治疗依从性，有学者认为加用双歧四联活菌制剂对H.pylori感染有一定的效果。双歧四联活菌制剂是一种复方益生菌制剂，由婴儿双歧杆菌、蜡样芽胞杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌构成。其中婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、粪肠球菌属于人体消化道的正常有益菌群，可形成生物屏障，防止菌群失调，抑制致病菌生长，减少细菌毒素的产生。蜡样芽胞杆菌属于非人体消化道的正常菌群，可在消化道中定植并消耗氧气，为婴儿双歧杆菌等厌氧菌生长和繁殖创造适宜环境。有研究发现，双歧杆菌四联活菌片等益生菌制剂可以抑制胃内H.pylori定植［7］。

表4入组患者血清IL-6动态变化（x±s，ng/mL）

本研究结果显示，观察组H.pylori根除率明显高于对照组。双歧四联活菌制剂提高H.pylori根除率的可能机制为对胃黏膜上皮亲和力高，与H.pylori竞争结合位点，从而抑制H.pylori的黏附和定植，并可抑制H.pylori尿素酶活性；代谢产生大量有机酸和细菌素，有机酸破坏H.pylori所需碱性环境，不利于其生长繁殖，细菌素可直接杀灭H.pylori或影响其代谢活动［8］；激活免疫系统，增强机体免疫水平，促进免疫球蛋白生成，增加巨噬细胞的活性，阻断H.pylori感染所致炎症因子的释放及产生的级联免疫反应。由于胃内酸性环境，大部分经口的细菌都被灭活，本研究中双歧四联活菌制剂与泮托拉唑联用，泮托拉唑抑酸作用强，明显提高pH值，使双歧杆菌活性激活而抑制H.pylori。益生菌可以阻断H.pylori感染所致IL-8、IFN-α的分泌，减轻胃黏膜炎症反应，促进糜烂、溃疡的愈合。

研究发现，在H.pylori感染的过程中通常存在局部的免疫反应过程［9］，引起局部炎症细胞和炎症因子浸润。因此，除根除H.pylori外，对于组织局部炎症反应的治疗对于防止H.pylori再次感染以及改善疗效具有重要的临床意义。进一步研究表明，在慢性胃炎患者中H.pylori与黏膜IL-6mRNA水平存在相关性［10］。在我们的研究中发现，双歧杆菌四联活菌片联合PPI三联疗法不仅可以根治H.pylori，对于降低血清IL-6水平也具有很好的效果。结果提示，在慢性胃病的治疗中，仅仅依赖根除H.pylori远远不够，还需要从改善组织细胞微环境，降低胃病患者血清炎性因子水平等方面入手，达到预防幽门螺杆菌再次感染的目的［11］。

PPI三联疗法不良反应是影响患者依从性的主要原因。本研究结果显示，观察组的药物不良反应发生率，明显低于对照组，表明联合使用双歧四联活菌制剂能减少药物不良反应的发生，其机制可能是有益菌通过维持胃肠内微生态平衡，抑制胃肠有害细菌繁殖，减少各种毒素的产生，其代谢产生大量有机酸可刺激胃肠蠕动，促进各种毒素和代谢产物的排泄，如嗜酸乳杆菌可以明显改善上腹部不适、恶心呕吐、食欲减退等症状［12］。益生菌不仅可以抗感染，平衡胃肠道正常菌群，调节机体免疫机能，还可降低抗菌素的不良反应［13］。

综上所述，双歧四联活菌制剂与PPI三联疗法联合使用可以提高H.pylori的根除率，促进疾病愈合，改善药物不良反应，降低炎性因子水平，值得临床应用与推广。

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（本文编辑：谢芳）

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Efficacy of bifidobacterium tetravaccine tablets combined w ith PPI trip le therapy for the Helicobacter pylorieradication and the influenceonserumIL-6level

TAO Jin-yong，ZHAO Yun-zhi，GUANYu，YUANAn-long，LU Bin，KOU Ji-guang，LIGuang-shu，WANG Yan-xia，YIN Xiao-wu.Departmentof Gastroenterology，Xiaogan CentralHospital，Xiaogan，Hubei432100

2015-10-12）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.04.003

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尹小伍，E-mail：1121203557@qq.com