苓桂术甘汤治疗低氧性肺动脉高压的临床疗效研究

杨丽丽，张正义，姜 华，关晓丽，安虹瑾



·中医·中西医结合研究·

苓桂术甘汤治疗低氧性肺动脉高压的临床疗效研究

杨丽丽，张正义，姜 华，关晓丽，安虹瑾

目的探讨苓桂术甘汤治疗低氧性肺动脉高压(HPH)的临床疗效。方法选取2013年5月—2015年8月到兰州大学第二医院就诊的HPH患者96例，采用随机数字表法分为对照组(n=44)和试验组(n=52)。对照组患者采用常规治疗，试验组患者在常规治疗的基础上服用苓桂术甘汤，两组患者平均治疗时间为(12±2) d。比较两组患者治疗前后的血清N端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平、心肺功能指标、血气分析指标、中医证候积分，以及中医证候疗效和不良反应发生情况。结果治疗前两组患者血清NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组患者血清NT-proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组患者血清NT-proBNP水平均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者心排血量(CO)、左心室射血分数(LVEF)、肺动脉压比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组患者CO、LVEF高于对照组，肺动脉压低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组患者CO、LVEF均高于治疗前，肺动脉压均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者pH、血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者pH比较，差异无统计学意义(P>0.05)；试验组患者PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者pH与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；PaO2均高于治疗前，PaCO2均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后试验组患者中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组患者中医证候积分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组患者中医证候疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者均无明显不良反应发生。结论苓桂术甘汤治疗HPH的临床疗效确切，可缓解患者低氧状态，利于患者预后。

高血压，肺性；苓桂术甘汤；治疗结果

杨丽丽，张正义，姜华，等.苓桂术甘汤治疗低氧性肺动脉高压的临床疗效研究[J].中国全科医学，2016，19(28)：3495-3499.[www.chinagp.net]

YANG L L,ZHANG Z Y,JIANG H,et al.Clinical effects of Lingguizhugan decoction in the treatment of hypoxic pulmonary hypertension[J].Chinese General Practice，2016，19(28)：3495-3499.

低氧性肺动脉高压(HPH)是发展为慢性肺源性心脏病(肺心病)的中心环节，常可由于肺血管内阻力进行性升高致右心室扩张，严重者可引发右侧心力衰竭，进而致残或致死[1]。尽管前列环素类和内皮素-1受体拮抗剂等药物可以明显改善患者的生存质量，但患者多预后较差[2-3]。中医药对降低肺动脉压、改善患者预后、提高患者生活质量有独特的治疗效果。临床上HPH患者多属阳虚水泛证，本研究采用张仲景《伤寒论》治痰饮名方苓桂术甘汤对HPH患者进行治疗，观察其治疗前后各项临床指标变化，评价其中医证候疗效，从而为HPH患者的临床治疗提供依据。

1　对象与方法

1.1研究对象选取2013年5月—2015年8月到兰州大学第二医院就诊的HPH患者96例。HPH诊断标准：彩色超声检查示，静息状态下肺动脉收缩压>30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或肺动脉平均压>25 mm Hg[4]。纳入标准：(1)年龄≤80岁；(2)美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅲ级[5]；(3)根据《中药新药临床研究指导原则》，中医辨证为脾肾阳虚水泛证[6]286。排除标准：(1)合并肺结核、肺癌等呼吸系统疾病，或冠心病、原发性心肌病等心血管疾病；(2)伴严重肝肾功能损害，或治疗依从性差。研究通过了兰州大学第二医院伦理委员会的批准，纳入患者均知情同意。

1.2研究方法采用随机数字表法，将纳入患者分为对照组(n=44)和试验组(n=52)。对照组患者采用常规治疗，试验组患者在常规治疗的基础上服用苓桂术甘汤，两组患者平均治疗时间为(12±2) d。比较两组患者治疗前后的血清N端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平、心肺功能指标、血气分析指标、中医证候积分，以及中医证候疗效和不良反应发生情况。

本文要点：

低氧性肺动脉高压(HPH)属中医“喘症”“肺胀”等范畴，临床多属阳虚水泛证，主要治则为“补益肾肺”“活血消淤”“疏通肺络”。苓桂术甘汤源于汉代张仲景《伤寒论》，是治痰饮的经典名方，方药组成包括茯苓、白术、桂枝、甘草，重用茯苓。本研究探讨了加减苓桂术甘汤治疗HPH的临床疗效，结果显示，苓桂术甘汤可以改善HPH患者的低氧状态，缓解其肺动脉高压状况，符合从中医辨证角度治疗HPH的临床要求。但需要注意的是，该方不可长期应用于高血压患者的临床治疗，或者应在长期使用该方治疗的患者中酌情去除甘草。

1.2.1治疗方法(1)对照组患者采用常规治疗，包括积极治疗原发病，消除诱发因素与合并症，合理使用利尿剂、β-受体阻滞剂、洋地黄制剂、血管扩张剂等。必要时给予患者抗生素、吸氧等治疗。(2)试验组患者在常规治疗的基础上，根据中医辨证加减服用中药苓桂术甘汤。苓桂术甘汤的药物组成包括茯苓20 g、白术15 g、桂枝10 g、炙甘草10 g。水煎，1剂/d，复渣再煎，分早晚2次服用，2周为1个疗程。

1.2.2血清NT-proBNP水平检测采用美国Bio-Tek ELx800型全自动酶标仪和奥地利Biomedica公司生产的ELISA试剂盒检测两组患者血清NT-proBNP水平，操作严格按照说明书进行。测定范围为5～35 000 ng/L，分析灵敏度为5 ng/L，批内变异系数(CV)<5%，批间CV<10%，检测方法的各项质量指标及质控参数均在允许范围内。

1.2.3心肺功能及血气分析检查由超声科医生在患者入组时采用2.0～2.5 MHz探头对其进行心脏多普勒超声检查，记录指标包括心排血量(CO)、左心室射血分数(LVEF)、肺动脉压，以右房室瓣反流压加右心房压估算肺动脉收缩压[7]。采用丹麦Radiometer公司生产的ABLS型血气分析仪进行动脉血气分析，主要记录指标包括pH、血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。

1.2.4中医证候积分采用中医证候积分法对患者治疗前后的临床症状/体征进行评分，主要包括气促、乏力、心悸、胸闷、喘促、下肢水肿等。0分代表无明显症状，1分代表存在轻微症状或症状偶尔出现，2分代表症状时轻时重或间断出现，3分代表症状明显或持续出现[8]。

1.3中医证候疗效评价根据《中药新药临床研究指导原则》中关于“中医新药治疗心力衰竭的临床指导原则”[6]287，制定中医症候疗效评价标准。(1)显效：患者治疗后中医证候积分为0分或减少>70.0%，主要症状与次要症状基本消失；(2)有效：患者治疗后中医证候积分减少30.0%～70.0%；(3)无效：患者治疗后中医证候积分减少<30.0%；(4)加重：患者治疗后中医证候积分高于治疗前。

2　结果

2.1两组患者基本情况比较两组患者性别、平均年龄、平均病程及心功能分级比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1　两组患者基本情况比较

注：a为t值

2.2两组患者治疗前后血清NT-proBNP水平比较治疗前对照组和试验组患者血清NT-proBNP水平分别为(1 046±587)、(1 053±628)ng/L，两组比较，差异无统计学意义(t=0.055，P>0.05)；治疗后两组患者血清NT-proBNP水平分别为(728±74)、(687±78) ng/L，两组比较，差异有统计学意义(t=2.625，P<0.05)。治疗后两组患者血清NT-proBNP水平与治疗前比较，差异均有统计学意义(t′值分别为3.565、4.171，P<0.05)。

2.3两组患者治疗前后心肺功能指标比较治疗前两组患者CO、LVEF、肺动脉压比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者CO、LVEF、肺动脉压比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者CO、LVEF、肺动脉压与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

Table 2Comparison of hearts and lung function indices of patients in two groups before and after treatment

组别例数CO(L/min)治疗前 治疗后LVEF(%)治疗前 治疗后肺动脉压(mmHg)治疗前治疗后对照组444.37±0.444.56±0.36a50.0±0.653.2±0.4a55±849±7a试验组524.35±0.475.67±0.31a50.2±0.561.5±0.6a55±945±7at(t')值0.21416.2341.78280.771b0.4722.312P值0.831<0.0010.078<0.0010.6380.023

注：CO=心排血量，LVEF=左心室射血分数；与治疗前比较，aP<0.05；b为t′值；1 mm Hg=0.133 kPa

2.4两组患者治疗前后血气分析指标比较治疗前两组患者pH、PaO2、PaCO2比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者pH比较，差异无统计学意义(P>0.05)；PaO2、PaCO2比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者pH与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；PaO2、PaCO2与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table 3Comparison of blood gas analysis of patients in two groups before and after treatment

组别例数pH治疗前 治疗后PaO2(mmHg)治疗前 治疗后PaCO2(mmHg)治疗前 治疗后对照组447.35±0.097.36±0.1756±869±11a76±1153±13a试验组527.36±0.117.36±0.1357±874±11a77±1244±11at值0.4820.0000.0602.2930.3613.391P值0.6311.0000.9530.0240.7190.001

注：PaO2=血氧分压，PaCO2=动脉血二氧化碳分压；与治疗前比较，aP<0.05

2.5两组患者中医症候积分及疗效、不良反应发生情况比较治疗前对照组和试验组患者中医证候积分分别为(2.11±0.67)、(2.31±0.74)分，两组比较，差异无统计学意义(t=0.192，P>0.05)；治疗后两组患者中医证候积分分别为(1.61±0.56)、(1.21±0.63)分，两组比较，差异有统计学意义(t=4.506，P<0.05)。治疗后两组患者中医证候积分与治疗前比较，差异均有统计学意义(t值分别为3.463、8.330，P<0.05)。两组患者中医证候疗效比较，差异有统计学意义(Z=-2.463，P<0.05，见表4)。两组患者均无明显不良反应发生。

表4　两组患者中医症候疗效比较(例)

3　讨论

HPH的主要临床表现为呼吸困难逐渐加重，属中医“喘症”“肺胀”等范畴，为“本虚标实、虚实夹杂”的病证。“实”表明夹有“外寒”“血淤”“水饮”“痰热”等，“虚”表明存在“肺肾虚”“气虚”等。由“气虚”而致“血瘀”，由“痰阻”而致局部“肺络不通”[9]。“气虚”是HPH发生的使动因素，“痰阻”是继发性病理改变，局部“肺络不通”是病理结果，同时“气虚”又贯穿整个病程，故临床治疗应“补益肾肺”“活血消淤”“疏通肺络”。

苓桂术甘汤源于汉代张仲景《伤寒论》，是一剂经典古方，由茯苓、白术、桂枝、甘草组成，全方重用茯苓。茯苓性平甘淡，归于心、肺、脾、肾经，淡能利窍，甘以助阳，有除湿之功效[10]，可治疗各种水肿。现代医学研究表明，茯苓中含有的茯苓素是一种新型醛固酮受体拮抗剂，具有利尿的功效[11]。桂枝属性甘温，归于肺、心、膀胱经，为下气降逆、温阳化气行水药，可发汗解肌、温通经脉、温助阳气，常与补肝肾、补气血药配伍。桂枝与茯苓相配伍，具有温阳化饮的作用[12]53-55。白术性温甘苦，归于脾、胃经，具有健脾益气、燥湿利水的功效[12]503-504。现代医学研究表明，白术具有明显而持久的利尿作用，不仅可以增加水排泄，还可以增加电解质排泄[13]。茯苓、桂枝、白术配伍，有助于振奋脾阳，同时借肺阳之温化，去除痰饮。甘草性味干平，归于脾、胃、心、肺经，具有益气补中、止咳祛痰、调和诸药等作用[14]。茯苓、桂枝、白术配伍甘草，可达“补益肾肺”“活血消淤”“疏通肺络”的目的。

心力衰竭是各种心脏疾病的终末阶段，而NT-proBNP不仅是反映心力衰竭的关键指标，也是评价患者预后的指标[12]507-508。HPH是一种长期暴露在低氧环境中所导致的复杂性病变，最终会引发不可逆的右侧心力衰竭。有研究结果显示，NT-proBNP水平较低患者的1年内随访死亡率低于NT-proBNP水平较高患者[15]。本研究结果显示，治疗后两组患者血清NT-proBNP水平均有所降低，且试验组低于对照组。提示在常规治疗基础上应用苓桂术甘汤治疗HPH，可以改善患者预后。血气分析是判断患者是否存在体液酸碱失衡及是否存在低氧和低氧程度的检查方法[16]。本研究结果显示，治疗前后两组患者的pH均无差异，提示患者在治疗前后不存在体液酸碱失衡现象。另外，治疗后两组患者PaO2均有所升高，且试验组高于对照组，提示试验组患者血液氧溶解程度较高，苓桂术甘汤可改善HPH患者的低氧状态；治疗后两组患者PaCO2均有所下降，且试验组低于对照组，提示苓桂术甘汤可以在一定程度上缓解HPH患者的呼吸性酸中毒程度。CO可以反映每分钟一侧心室射出的总血量，可用于判断患者心功能，诊断心力衰竭[17]。本研究结果显示，治疗后两组患者CO均升高，且试验组高于对照组，同样提示苓桂术甘汤可以缓解患者的低氧状态。LVEF是反映心肌收缩能力的指标，水平越高表明心肌收缩力越强[18]。本研究中，两组患者经过治疗后LVEF均有所提高，且试验组患者高于对照组，提示苓桂术甘汤可以提高患者的心肌收缩力，增加心脏每搏输出量，进而缓解低氧状态。肺动脉压可以反映左心房的充盈程度[19]。本研究中两组患者经过治疗后肺动脉压均下降，且试验组低于对照组，提示苓桂术甘汤具有降低肺动脉压效果。另外，本研究结果还显示，试验组患者的中医证候疗效优于对照组，两组均无明显不良反应发生，提示苓桂术甘汤具有较好的中医治疗效果，且安全性较高。

综上所述，苓桂术甘汤治疗HPH的临床疗效确切，可以增加患者的血液氧溶量，降低PaCO2，从而改善患者低氧状态；增加患者心脏每搏心输出量，提高LVEF，降低肺动脉压，缓解患者肺动脉高压状况。同时，苓桂术甘汤也满足从中医辨证角度治疗HPH的要求。但需要注意的是，苓桂术甘汤中的甘草具有抑制皮质醇转化的作用[20]，故该方不可长期应用于高血压患者的临床治疗，或者应在长期使用该方治疗的患者中酌情去除甘草。

作者贡献：杨丽丽进行试验设计与实施、撰写论文、成文，并对文章负责；张正义、姜华、关晓丽、安虹谨进行试验实施、评估、资料收集；杨丽丽、张正义进行质量控制与审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：王凤微)

Clinical Effects of Lingguizhugan Decoction in the Treatment of Hypoxic Pulmonary Hypertension

YANGLi-li,ZHANGZheng-yi,JIANGHua,GUANXiao-li,ANHong-jin.

DepartmentofGeneralMedicine,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

Correspondingauthor:YANGLi-li,DepartmentofGeneralMedicine,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China;E-mail:yanglili2004058@163.com

ObjectiveTo investigate the clinical effects of Lingguizhugan decoction in the treatment of hypoxic pulmonary hypertension(HPH).Methods96 HPH patients who received treatment in Lanzhou University Second Hospital from May 2013 to August 2015 were selected and divided into control group(n=44) and experimental group(n=52) by using random number table method.The control group was treated with conventional therapy,based on which the experimental group took Lingguizhugan decoction.The average time of therapy of patients in two groups was(12±2) d.Serum N-terminal pro brain natriuretic peptide(NT-proBNP) level,hearts and lungs function indices,blood gas analysis,TCM symptom scores,and efficacy of TCM syndrome and occurrence of adverse reactions among patients in two groups before and after treatment were compared.ResultsSerum NT-proBNP levels of patients in two groups before treatment were not significantly different(P>0.05);after treatment,serum NT-proBNP level of patients in experimental group was significantly lower than that in control group(P<0.05);serum NT-proBNP levels of patients in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment(P<0.05).There was no significant difference in cardiac output(CO),left ventricular ejection fraction(LVEF) and pulmonary artery pressure of patients in two groups before treatment(P>0.05);after treatment,CO and LVEF of patients in experimental group were significantly higher than those in control group,while pulmonary artery pressure in experimental group was lower than that in control group(P<0.05);both CO and LVEF of patients in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment,while pulmonary artery pressure after treatment was lower than that before treatment(P<0.05).pH,partial pressure of blood oxygen(PaO2) and arterial partial pressure of carbon dioxide(PaCO2) of patients in two groups before treatment were not significantly different(P>0.05).pH of patients in two groups was not significantly different(P>0.05);PaO2of patients in experimental group was significantly higher than that in control group,while PaCO2was lower than that in control group(P<0.05).pH of patients in two groups after treatment and before treatment was not significantly different(P>0.05);PaO2in two groups was significantly higher than that before treatment,PaCO2was significantly lower than that before treatment(P<0.05).There was no significant difference in TCM symptom scores of patients in two groups before treatment(P>0.05);after treatment,TCM symptom scores of patients in experiment group were significantly lower than those in control group(P<0.05);TCM symptom scores of patients in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment(P<0.05).Efficacy of TCM syndrome of patients in experiment group was better than that in control group(P<0.05).Patients in two groups had no obvious adverse reaction.ConclusionConclusion Lingguizhugan decoction has precise clinical effects on the treatment of HPH,and can remit patients′ hypoxic condition.It benefits prognosis of patients.

Hypertension,pulmonary;Lingguizhugan decoction;Treatment outcome

甘肃省青年科技研究基金资助项目(1308RJYA063)

730030 甘肃省兰州市，兰州大学第二医院综合内科

杨丽丽，730030 甘肃省兰州市，兰州大学第二医院综合内科；E-mail：yanglili2004058@163.com

R 544

ADOI：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.28.023

2016-04-27；

2016-08-23)