微反应器内合成2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴的研究

张继敏, 崔 兴, 陈巧丽, 吴可君, 徐国华, 何潮洪



微反应器内合成2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴的研究

张继敏, 崔 兴, 陈巧丽, 吴可君, 徐国华, 何潮洪

(浙江大学 化学工程与生物工程学院, 浙江 杭州 310027)

利用Kumada型偶联反应合成共轭聚合物得到广泛关注，而获得带格氏基团的活性中间体是进行偶联反应的前提。今采用PrMgCl×LiCl与2-溴-7-碘-9,9-二辛基芴进行卤-镁交换反应制备聚芴类活性中间体2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴。在釜式装置内考察了原料浓度和反应时间对转化率的影响之后，着重考察了微反应器内合成2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴的反应特性，在固定微管长度下调节流量获得不同停留时间对反应收率的影响，并考察了不同微管长度下，改变反应通量，在相同停留时间节点处对收率的影响。实验结果表明，由于微反应器高效的传热能力和精确配比物料的优良特性，使该反应收率由釜式内的74% 提高到了90%，而且微管反应器封闭性的优势也避免了釜式反应器中反应产物易与空气中氧气产生副产物。此外，随着流速的增加，反应收率随停留时间的变化更加平缓，但最终都可以达到90% 左右。

卤-镁交换反应；2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴；微反应器；共轭聚合物

1 前 言

有机电致发光材料作为一种新型有机半导体材料，由于其发光效率高、器件制作工艺简单等优点，在发光二极管、太阳能电池等领域有潜在的商业应用价值，其中聚芴类共轭聚合物是一种理想的发蓝光材料[1]。但由于发光材料结构优化、制膜技术等方面仍然存在很多问题，导致有机电致发光材料尚未大规模商品化，而解决材料合成的可操控性是有机电致发光材料发展的重要前提。在过去十年里，聚芴等共轭聚合物的合成方法得到了广泛研究，代表性的有McCullough课题组[2]和Yokozawa课题组[3]提出的Kumada型交叉偶联反应[4]，其中的关键在于获得高纯度的带格氏基团的活性中间体。得益于Knochel课题组[5,6]在卤-镁交换反应制备格氏试剂方面的研究，可制备的功能性格氏试剂的类型进一步增多，但对于部分种类的化合物仍然存在收率不高等问题。而且由于卤-镁交换反应通常反应速率较快而且放热量大，在工业装置中较难控制温度，存在潜在的安全性风险。

微反应器由于其高效的传热传质、对物料和反应温度的精准控制等优良性能，在有机合成、聚合物形貌控制等方面都表现出了相较于传统釜式反应器的独特优势[7,8]，并且de Mello课题组[9]已经开展了微反应器内合成聚噻吩类共轭聚合物的研究。此外，Wakami等[10]利用微反应器进行卤-镁交换反应制备五氟苯格氏试剂，用做合成四-五氟苯硼酸盐的原料，提高了操作过程的安全性，并成功进行了中试放大。

由于传统釜式反应器在克服放大效应等方面存在一直难以解决的问题，而微反应器连续操作、以数增方式避免放大效应而扩大生产规模的优势为解决这些难题提供了新的思路。本文在研究了釜式反应器内反应时间和浓度对反应收率的影响的基础上，以单相流微反应器为实验平台，考察了合成聚芴活性中间体2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴实验中停留时间和反应通量对转化率的影响。

2 实验部分

2.1 试剂与仪器

2-溴-7-碘-9,9-二辛基芴(1)按照文献的方法合成[11]；四氢呋喃(无水级)，Aladdin Industrial Corporation；异丙基氯化镁氯化锂络合物(PrMgCl×LiCl)溶液(1.3 mol×L-1in THF)，Sigma-Aldrich Co. LLC.；无水甲醇，国药集团化学试剂有限公司；注射器，Hamilton Gas-tight Syringe；微量注射泵，Harvard Pump 33；PTFE材质微管(内径0.75 mm，外径1.50 mm)，Valco Instruments Company Inc；不锈钢三通接头(0.75 mm孔径)，Valco Instruments Company Inc.。

2.2 釜式装置中2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴的合成

合成方法参照文献[4]进行。称取1.55 g(2.6 mmol)1加入带夹套的反应瓶中，体系用Schlenk装置保护，用排尽空气的注射器吸取2 mL的无水THF加入反应瓶，并在夹套内通入-20℃ 的冷却循环液。在搅拌15 min后，通过注射器加入2 mL的PrMgCl×LiCl溶液(2.6 mmol)。反应15 min后取样0.1 mL加入5 mL的甲醇溶液中进行淬灭，取上清液进行HPLC分析，反应方程式如图1所示。

图1 2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴制备及检测原理图

2.3 微反应器中2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴的合成

称取1.55 g(2.6 mmol)1加入三口烧瓶，在氮气保护下用注射器吸取2 mL无水THF加入三口烧瓶，溶解后转移到Gas-tight注射器a中；同时用注射器b吸取2 mL的PrMgCl×LiCl溶液，然后将注射器a、b装载到注射泵上，与已经排尽空气的微管连接。在分别流经1 m长微管进行冷却后，两条管路用三通接头连接，1的THF溶液与PrMgCl×LiCl溶液进行混合并在后续的微管中进行反应，出口处滴入甲醇溶液中淬灭，取上清液进行HPLC分析。实验装置如图2所示。

图2 微反应器装置示意图

2.4 产物的分析检测

产物2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴(2)在含活泼氢的试剂中会发生反应生成2-溴-9,9-二辛基芴(3)，故在HPLC分析中用3的含量表征2的含量。HPLC的分析条件为：HPLC为Agilent 1100高效液相色谱仪，色谱柱采用Agilent ZORBAX SB-C18柱，流动相为乙腈，流动相流量为0.7 mL×min-1，柱温20℃，检测波长220 nm。在此条件下，3的保留时间在13 min左右，1的保留时间在18 min左右，而1 min左右的小峰为合成2-溴-7-碘-9,9-二辛基芴的原料2-溴-7-碘芴在试剂中的残留，峰面积小于2%，忽略不计。

3 结果与讨论

釜式反应器中2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴的合成

在-20℃，1的浓度为0.65 mol×L-1的条件下，考察了反应时间对反应收率的影响。由表1可知，由于C-I键极强的反应活性，5 min后反应收率已维持在74% 左右。考虑到卤-镁交换反应是一个放热反应，一次性加入格氏试剂可能会造成反应剧烈放热，导致反应温度无法维持在-20℃，故用注射泵将2 mL的格氏试剂以0.2 mL×min-1的流量滴入反应瓶，15 min时的反应收率为75.9%，未有明显提升。此外，实验还考察了-20℃，反应时间为15 min时浓度对反应收率的影响。随着浓度的降低反应收率迅速降低，表明高浓度有利于该卤-镁交换反应收率的提高。

表1 釜式反应器内反应时间和浓度的影响

格氏试剂由于具有较高的反应活性，反应时需要严格无水无氧。虽然已采用Schlenk装置进行保护，但是实验过程中仍然容易造成微量空气的渗入，导致部分副产物的产生，如图3所示，在5.7 min处有一个明显的副产物峰。以石油醚/乙酸乙酯为淋洗剂进行柱层析分离，纯化该副产物，进行分析。经1H NMR和13C NMR及质谱分析表明该副产物为2-溴-7-羟基-9,9-二辛基芴(5)，如图4~6所示。其中13C NMR表明该副产物的碳原子数目并未发生改变，1H NMR谱图中= 6.8 ppm处有两个氢，这是由于7号位羟基对邻位质子的影响造成化学位移的改变，而= 4.9 ppm处的一个氢符合酚羟基质子的化学位移范围，而ESI负离子质谱图在485.20处的响应值对应于81Br的5的(M-1)值，反应方程式如图7所示。

图3 釜式装置内产品液相色谱表征图

图4 副产物1H-NMR谱图

图5 副产物13C NMR谱图

图6 副产物ESI负离子质谱图

图7 釜式反应器内副反应示意图

3.2 微反应器内2-溴-7-氯化镁-9,9-二辛基芴的合成

由于在釜式反应器中未获得满意的反应收率，并且考虑到在釜式反应器中控制温度较为困难，故将该反应转移到微反应器内进行。该反应为有机小分子的反应，在微管中不会出现壁面沉积的现象，所以单相流微反应器即可满足要求。在-20℃，1的浓度为0.65 M的条件下，在1 m的微管通道内通过改变反应液流量调节停留时间，得到如图8所示的转化率随停留时间的变化图。相较于釜式装置内的结果，其主要优势体现在两方面：一是最终反应收率由74% 左右提高到90%，二是基本杜绝了由氧气存在所导致的副产物的生成，如图9所示。

图8 1 m管长微反应器内停留时间的影响

图9 微反应器内产品液相色谱表征图

卤-镁交换反应的机理在于由一种不稳定的格氏试剂生成另一种较为稳定的格氏试剂，该反应为放热过程，升高温度能够提高反应速率，但容易引起格氏试剂偶联、异丙基碘消除HI等副反应[12,13]，造成转化率的下降。由于传统釜式反应器存在传热不均的情况，导致釜式装置内部很难将温度精准的控制在-20℃，所以尽管由于釜内温度升高，卤镁交换反应速率加快，釜式反应器内在1 min内的转化率就可以达到69% 以上，但是最终的转化率却只能维持在74% 左右；与之相比，在微管反应器中反应收率在20 min之后才基本维持不变，但最终的转化率为90%，比釜式反应器提高了16%。微反应器中高效的传热能力避免了因局部过热造成PrI消除生成HI而引起格氏试剂失活，而且微反应器中可以实现物料的精确配比也有助于避免格氏试剂偶联等副反应的发生。因此微管反应器高效传热[14]、精确配比反应物的特性能显著提升该反应的转化率。另一方面，由于管式反应器本身所具有的封闭性，能够有效避免格氏试剂与空气中的水和氧气反应造成格氏试剂的失活，相比釜式反应器操作更加方便和可靠。

由于在固定管长下，停留时间与反应通量呈反比，故选取了三根不同长度的微管考察在相同的停留时间节点处反应通量对转化率的影响，如图10所示。虽然在实验条件下管内均介于1~50，表现为明显的层流，但是随着管长的增加，在相同停留时间下流体的流速更大，换热能力更强，使反应放出的热量能够及时移走，反应收率随停留时间的变化曲线也更加平缓，但尽管增大反应通量，25 min后都可以达到90% 左右的转化率。综合釜式反应器内的动力学结果，说明该卤-镁交换反应的速率对温度非常敏感，温度稍有提升便可加快其反应速率。

图10 不同管长微反应器内停留时间的影响

4 结 论

(1) 釜式反应器内PrMgCl×LiCl与2-溴-7-碘-9,9-二辛基芴发生卤-镁交换反应收率随原料浓度的降低而降低，反应速率快，5 min内即可完成，但最终收率只有74% 左右，且容易因体系密闭性缺陷造成与氧气反应而生成副产物。

(2) 微反应器内卤-镁交换反应的反应速率较为平缓，20 min左右完成，但收率提高到90%，比釜式反应器增加了16%，同时管式反应器密闭性的优势几乎完全杜绝氧气所引起的副产物的产生。结果表明微反应器高效的传热能力和精确配比物料的特性可以有效提高该反应的收率。

(3) 通过增加微管长度提高微反应器内的反应通量，使反应收率随停留时间的变化更加平缓，但最终的反应收率基本保持一致。

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Study on 2-Bromo-7-Chloromagnesio-9,9-Dioctylfluorene Synthesis in a Microreactor

ZHANG Ji-min, CUI Xing, CHEN Qiao-li, WU Ke-jun, XU Guo-hua, HE Chao-hong

(College of Chemical and Biological Engineering, Zhejiang University, Hangzhou 310027, China)

Study on conjugated polymer synthesis via Kumada cross coupling polymerization has received extensive attention, and reactive intermediates with Grignard groups are the precondition for conducting such polymerization. In this work, 2-bromo-7-chloromagnesio-9,9-dioctylfluorene as one of the reactive intermediates for preparing polyfluorene was obtained via halogen-magnesium exchange reaction ofPrMgCl×LiCl and 2-bromo-7-iodo-9,9-dioctylfluorene. The influence of raw material concentration and reaction time on reaction yield was studied, and the reaction characteristics of halogen-magnesium exchange in a microreactor were investigated, which includes the influence of retention time that was adjusted by changing flow rate in a microtube with fixed length. In addition, the influence of flow rate via changing the length of microtube to keep the same retention time was also investigated. The results show that conversion of the halogen-magnesium exchange reaction increases from 74% in batch reactor up to 90% in the microreactor due to more effective heat-transfer and the elimination of backmixing. The leak-proofness of the microtube avoids the potential contact of product with oxygen. In addition, the change of yield as a function of retention time became less obvious with the increase of flow rate, and the final yield could all reach to 90%.

halogen-magnesium exchange reaction; 2-bromo-7-chloromagnesio-9,9-dioctylfluorene;microreactor; conjugated polymer

1003-9015(2016)01-0065-06

TQ316.3

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2016.01.010

2015-03-19；

2015-06-05。

国家自然科学基金(21306167)。

张继敏(1990-)，男，山东潍坊人，浙江大学硕士生。通讯联系人：吴可君，E-mail：wkj@zju.edu.cn