不同CRRT治疗剂量对严重脓毒症患者细胞因子清除及预后的影响

饶龙华　肖学琴　王继峰　陈　君



不同CRRT治疗剂量对严重脓毒症患者细胞因子清除及预后的影响

饶龙华肖学琴王继峰陈君

目的：探讨连续性血液滤过(CRRT)不同治疗剂量对严重脓毒症患者细胞因子清除及预后的影响。方法：选取2014年1月～2015年10月我院ICU收住院因严重脓毒症患者行CRRT治疗的80例患者作为研究对象，随机分为A组和B组，A组患者采用高剂量即滤出液剂量≥35 ml/(kg·h)治疗，B组采用低剂量即滤出液量<35 ml/(kg·h)治疗。治疗前及CRRT治疗48 h后采集血样常规送检获得两组患者血气、肝肾功能以及细胞因子IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等指标，同时记录慢性健康状况评分(APACHE Ⅱ评分)情况。结果：CRRT治疗48 h后，心率、乳酸、肌酐、尿素氮以及ALT和APACHE Ⅱ评分比较，A组的降低值高于B组；细胞因子IL-1β，IL-6，TNF-α的降低值A组高于B组。两组患者的28 d生存率比较差异无统计学意义，但A组患者机械通气时间及ICU住院时间少于B组患者。结论：严重脓毒症患者CRRT能有效地清除细胞因子，减少机械通气及ICU住院时间。

严重脓毒症；细胞因子；预后doi:10.3969/j.issn.1672-9676.2016.17.028

脓毒症是临床上常见的危重疾病，多由严重感染、创伤、休克以及大手术等诱发，伴有全身炎症反应及多器官功能障碍。国内报道的重症脓毒症病死率高达43.9%[1]，国外文献报道为30～50%[2]。体内炎症介质大量释放而引起免疫失控，造成自身损害的炎症反应是严重脓毒症发病的重要环节[3]。除了抗感染、补液等治疗手段，连续性肾脏替代治疗(CRRT)可以降低脓毒症患者的炎症反应、恢复免疫平衡状态以及改善血管内皮功能。研究显示CRRT治疗可以显著降低严重脓毒症患者的TNF-α，IL-6，IL-8，C3a等炎症因子，纠正电解质及酸碱平衡紊乱，提高存活率[4-6]，目前对于高剂量是否可以提高生存率存在争议[7]。我科通过不同剂量CRRT治疗前后严重脓毒症患者感染指标、细胞因子的变化，探讨不同剂量滤出液对清除细胞因子的效果和预后的相关性，现报道如下。

1　资料与方法

1.1临床资料选取2014年1月～2015年10月我院ICU收治的，因严重脓毒症行CRRT治疗的住院患者80例为研究对象。入组条件：(1)符合《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》关于严重脓毒症的诊断标准，经ICU主治及以上职称医师诊断。(2)年龄>18岁。(3)肾脏内科医师会诊后诊断为急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)[3]，需要行CRRT治疗且治疗模式为CVVHF的住院患者。(4)家属同意参加并签署知情同意书。排除标准：(1)既往患有慢性肾衰竭，需行常规透析治疗者。(2)接受过肾移植术者以及长期服用免疫抑制剂者。(3)患有系统性红斑狼疮等自身免疫病者。随机将80例患者分成A组和B组，A组43例患者采用滤出液剂量>35 ml/(kg·h)进行治疗，B组37例患者采用滤出液剂量≤35 ml/(kg·h)进行治疗。A组中男28例，女15例；平均年龄为(59.77±11.67)岁；重症胰腺炎17例，肺部感染10例， 腹腔感染10例，其他6例。B组中男20例，女17例；平均年龄为(60.70±9.45)岁；重症胰腺炎18例，肺部感染9例，腹腔感染7例，其他3例。两组患者在性别、年龄、原发病等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗方法所有患者均给予常规治疗，包括抗生素控制感染清除感染灶、营养支持、维持电解质及酸碱平衡及控制血糖等。根据血气分析及临床症状必要时行机械通气治疗。肾内科医师会诊后12 h内即开始CRRT治疗，所有患者均在ICU行床边CRRT治疗，治疗模式均为CVVHF，血流量100～180 ml/min，滤器包括聚砜膜和AN69膜。血管通路为中心静脉留置导管，包括股静脉、颈内静脉和锁骨下静脉，置换液为某医院配方[8]。抗凝方法包括普通肝素、低分子肝素和枸橼酸抗凝。滤出液剂量=置换液量+超滤量。A组滤出液剂量>35 ml(kg·h)，B组滤出液剂量≤35 ml(kg·h)。

1.2.2标本采集CRRT治疗前和治疗后48 h从患者动脉端抽取动脉血10 ml，5 ml送我院检验科用于血常规、血气、肝肾功能等常规检测，另外5 ml动脉血冰盒送中心实验室，经3000 r/min离心15 min后取上清液，置于-80 ℃冰箱保存。统一采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α等细胞因子。

1.3评价指标记录CRRT治疗前及治疗48 h后的心率、平均动脉血压、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、APACHE Ⅱ评分等数据。

1.4统计学处理应用SPSS 16.0软件进行统计分析，正态分布的计量资料的比较采用重复测量设计的方差分析和t检验，偏态分布的计量资料比较采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2　结　果

2.1两组患者治疗前后生命体征各项检验指标、炎症因素及APACHE Ⅱ评分比较(表1)

表1　两组患者治疗前后生命体征、检验指标及炎症因子及APACHE Ⅱ评分比较±s)

2.2两组患者机械通气时间及ICU住院时间比较(表2)

表2　两组患者机械通气时间及ICU住院时间比较

注：1)为t值，2)为u值

3　讨　论

脓毒症是临床常见危急重症，易诱发多器官功能障碍综合征(MODS)，是ICU导致患者死亡的重要原因[7]。体内炎症介质大量释放而引起免疫失控在脓毒症病情发展过程发挥了重要作用，研究显示，CRRT可以调整机体的免疫应答反应，消除间质水肿，改善微循环和细胞摄氧能力，同时调整电解质紊乱和清除脓毒症相关的炎症介质如TNF-α，IL-1，IL-6，IL-8等，阻断炎症反应放大，恢复患者的免疫平衡，稳定内环境，改善血流动力学等，其在治疗脓毒症方面应用的越来越广泛[9]。

结果显示，48 h CRRT单次治疗后患者的乳酸、肌酐、尿酸氮和ALT以及AST的检验数值均较治疗前有明显降低，提示CRRT治疗的CVVHF模式对小分子溶质、代谢产物的清除具有较好清除效果。有文献证实，乳酸水平可作为评估疾病严重程度及预后的重要指标，早期有效地清除血乳酸可以改善组织细胞灌注和氧合[10]，本结果显示A组患者治疗后pH升高值以及乳酸降低值均高于B组患者，提示高滤出液剂量CVVHF治疗对改善酸中毒和组织灌注、提高细胞氧合优于低滤出液剂量治疗模式。脓毒症休克时伴有严重的感染以及炎症因子的大量释放，常规给予积极抗感染、液体复苏、多器官功能支持治疗等。在炎性因子“瀑布效应”的影响下，继续对器官功能造成损害，同时治疗使用多种药物，均引起严重的肝肾功能损伤[11]。结果显示高滤出液剂量治疗对于肝肾功能的改善优于低滤出液剂量治疗模式，高剂量患者治疗后肌酐、尿素氮、ALT和AST的降低水平均明显高于低剂量组。本次研究结果显示CVVHF治疗对患者的体温也有显著的改善，考虑原因可能除了是治疗本身的作用之外，还与CVVHF 治疗时置换液温度的设定产生一定的物理降温效果相关。

急性炎症应答过程的细胞因子主要由激活的淋巴细胞及单核-吞噬细胞产生，研究显示TNF-α是脓毒症导致炎症递质失控性释放的关键性促进因子，IL-1可以能增加TNF-α对机体的损害作用，而IL-10是重要的负性调节因子和抗炎介质。疾病的转归主要取决于免疫的平衡状态，免疫过度或者抑制均有严重损害[12]。本次研究结果显示CRRT治疗48 h后，两组患者的炎症因子IL-1β，IL-6，IL-10，TNF-α水平均较之前降低，提示CRRT治疗对清除炎症介质具有良好效果，与国内其他研究结果一致[13]。而IL-10指标的比较差异无统计学意义(P>0.05)，由此提示高剂量治疗较低剂量治疗模式，对于清除炎症因子，恢复免疫平衡具有良好效果。

治疗结束后患者的APACHEⅡ评分较治疗前有显著改善，这可能与电解质平衡、氧合改善以及炎症介质的大量清除有关。高剂量组患者的机械通气时间以及ICU住院时间明显低于低剂量组。国外的一项研究与本次研究结果一致[14]。提示脓毒症治疗效果主要取决于原发病的治疗，CRRT可以延缓病情进展，稳定免疫状态，对于减轻疾病严重程度以及加速疾病转归具有良好的效果。

综上所述，在脓毒血休克的患者中，CVVHF可以纠正电解质及酸碱平衡紊乱、清除代谢产物以及炎症因子。高滤出液剂量的治疗模式与低滤出液剂量相比，在降低疾病严重程度、加速疾病转归、减低ICU住院时间等方面具有较大优势。

[1]林瑾，刘培，庄海舟，等.重症监护病房419例重度脓毒症患者的临床分析[J].中华危重病急救医学,2014,26(3):171-174.

[2]Rhodes A,Phillips G,Beale R,et al.The Surviving Sepsis Campaign bundles and outcome:results from the International Multicentre Prevalence Study on Sepsis (the IMPreSS study)[J].Intensive Care Med,2015,41(9):1620-1628.

[3]中华医学会重症医学分会.中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)[J].中华内科杂志,2015,54(6):557-581.

[4]郭蕾，陈建时，戴凌燕，等.持续血液滤过治疗脓毒血症患者急性肾衰竭临床疗效[J].中华医院感染学杂志,2014,24(13):3250-3252.

[5]Honore PM,Jacobs R,Joannes-Boyau O,et al.Newly designed CRRT membranes for sepsis and SIRS--a pragmatic approach for bedside intensivists summarizing the more recent advances:a systematic structured review[J].ASAIO J,2013,59(2):99-106.

[6]Honore PM,Jacobs R,Hendrickx I,et al.Prevention and treatment of sepsis-induced acute kidney injury:an update[J].Ann Intensive Care,2015,5(1):51.

[7]刘瑞金，严静，于凯江.《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》的产生及新旧指南比较[J].中华危重病急救医学,2015，27(9):705-708.

[8]龚德华，季大玺.个体化透析液配方的临床应用[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18(1):76-80.

[9]张庆红，姚咏明.严重脓毒症与免疫功能障碍[J].医学与哲学,2014,35(2):18-22, 27.

[10]王长远，秦俭.NT-proBNP和乳酸对老年严重脓毒症和脓毒性休克患者预后的评估价值[J].疑难病杂志，2012,11(11):871-872.

[11]Frieri M,Kumar K,Boutin A.Review:Immunology of sinusitis, trauma, asthma, and sepsis[J].Allergy Rhinol (Providence),2015,6(3):205-214.

[12]Lv S,Han M,Yi R,et al.Anti-TNF-alpha therapy for patients with sepsis:a systematic meta-analysis[J].Int J Clin Pract,2014,68(4):520-528.

[13]樊锐，曹平，朱一川.不同时效CRRT对脓毒症诱发MODS患者的细胞因子及预后的影响[J].浙江临床医学,2014，16(5):740-741.

[14]Joannes-Boyau O,Honore PM,Perez P,et al.High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial[J].Intensive Care Med,2013,39(9):1535-1546.

(本文编辑刘学英)

Influence of different CRRT therapeutic doses on cytokines scavenging and prognosis of severe sepsis patients

RAO Long-hua,XIAO Xue-qin,WANG Ji-feng

(Xiangyang Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Xiangyang441000)

CHEN Jun

(Zhujiang Hospital of Southern Medical University, Guangzhou510280)

Objective:To explore the influence of different therapeutic doses of continuous renal replacement therapy (CRRT) on cytokines scavenging and prognosis of severe sepsis patients.Methods:Selected 80 inpatients receiving CRRT for severe sepsis in ICU of our hospital from January 2014 to October 2015 as research objects, randomly divided them into group A and group B. Group A patients adopted treatment of high dose referring to percolate dose ≥35 ml/(kg·h), while group B adopted treatment of low dose referring to percolate dose ≤35 ml/(kg·h). Before the treatment and 48 hours after the treatment, collected blood sample for routine examination, obtained indicators of blood gas, hepatic and renal function and cytokines IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF-α of patients in the two groups, and simultaneously recorded chronic health condition score (APACHE Ⅱscore) condition.Results:Compared the heart rate, lactic acid, creatinine, urea nitrogen, ALT and APACHE Ⅱscores 48 hours after CRRT, the reduced value of group A was higher than that of group B; the reduced values of cytokines IL-1β, IL-6 and TNF-α of group A were higher than those of group B. The difference in 28 d survival rates of patients in the two groups was of no statistical significance, but the mechanical ventilation time and ICU stay of group A were shorter than those of group B.Conclusion:CRRT on severe sepsis patients can effectively clear cytokines, and shorten mechanical ventilation and ICU stay.

Severe sepsis;Cytokine;Prognosis

441000襄阳市湖北医药学院附属襄阳医院(饶龙华，肖学琴，王继峰)，南方医科大学珠江医院(陈君)

饶龙华：女，本科，主管护师

陈君

2016-02-19)