重型颅脑损伤高渗治疗的思考

胡　锦



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重型颅脑损伤高渗治疗的思考

胡锦

脑水肿是颅脑损伤后引起颅内高压的重要原因，可导致患者预后不良。高渗治疗通过静脉输注高渗制剂，在颅内建立渗透压梯度，以减轻脑水肿。这一疗法仍是目前颅脑损伤指南中控制颅内高压的主要推荐治疗方案。本文简要回顾了高渗治疗的作用机制，介绍了常用高渗制剂甘露醇与高渗盐水的理化特性与使用方案，并综合分析了临床实践中需要注意的问题。

颅脑损伤； 颅内压； 高渗

重型颅脑损伤约占所有脑损伤的20%，而几乎所有的重型颅脑损伤都合并颅内压(ICP)升高。持续性颅内压升高与脑缺血缺氧等继发性损害密切相关，是导致患者死亡和残疾的重要原因。有研究显示，重型颅脑损伤患者颅内压持续>40mmHg时，死亡率可高达55.6%，而控制在20mmHg以下时，死亡率则可显著降低至18.4%[1]。颅内高压不仅与脑损伤的预后密切相关，而且常常是唯一可控的中枢因素。除了出血、血肿等占位病灶外，创伤后脑水肿是导致颅内压升高的最主要原因。因此，高渗治疗在重型颅脑损伤的救治中具有重要地位，是颅内高压阶梯治疗的首要措施之一[2]。美国重型颅脑损伤救治指南第三版也建议使用甘露醇降低颅内压(Ⅱ级证据，B类推荐)[3]。本文旨在回顾高渗治疗的病理生理基础、治疗进展以及最新的临床证据。

1　高渗治疗的病理生理基础

颅腔是一个刚性的封闭结构，内容物体积增加导致颅内压升高。根据Monro-Kellie定律，某一内容物体积增加，必定导致另一种内容物的体积代偿性减少。当脑水肿形成后，脑脊液首先从侧脑室以及脑蛛网膜下腔流出，进入脊髓蛛网膜下腔。当这一代偿机制耗竭后，将进一步出现血管受压、血流减少，大脑开始出现缺血缺氧损伤。当ICP达到50～60mmHg时，颅内动脉血供停止，全脑缺血而最终脑死亡。

颅内的压力容积曲线呈指数型，成年人中，该曲线的转折点在20～25mmHg范围内，是曲线从相对平坦转为陡峭上升的分界。转折点之后少量的体积增加即可导致ICP急剧升高。因此，降颅压治疗的目标就是要将ICP控制在这一范围以内[1]。

脑组织富含水分，脑实质中80%为水，高于其他器官。因此，脑组织的体积对水分变化高度敏感。此外，血脑屏障允许水而不允许蛋白质大分子以及离子自由通透，是高渗治疗的重要前提。反射系数是血脑屏障阻挡某种渗透性制剂的能力，用于评价高渗制剂的脱水效果。氯化钠具有最高的反射系数1.0，代表它完全不能通过血脑屏障，而甘露醇为0.9，两者都能有效减轻脑水肿，降低颅内压[4]，是理想的高渗制剂。而血脑屏障受损时，高渗制剂本身也能自由通透，因而在受损部位将不能形成有效的渗透压梯度。此时，高渗治疗主要通过减少周围正常脑组织的水分而起效，降压效果取决于周围正常组织的比例。

高渗制剂给药后迅速达到最大脱水效果，随后脑组织产生适应性变化，逐步达到渗透压平衡。因此需要重复给药以维持渗透压梯度，直至损伤病灶得到控制或者采用其他手段干预。否则脑水肿可重新出现，颅内压也将反跳。因此，选择合理的制剂，达到并且维持合理的渗透压水平是高渗治疗的首要策略。

其他降颅压治疗均有较大的限制，去骨瓣减压、脑室引流等手术治疗属于有创治疗；过度通气效果短暂，且可能加重脑缺血，仅作为临时措施使用；皮质激素仅对肿瘤周围水肿有效，这些因素共同决定了高渗治疗是降颅压主流治疗的临床地位。

2　高渗治疗的目标以及常用高渗制剂的特点

渗透治疗首先要注意避免低渗。值得注意的是，渗透压单位有理论渗透压(osmolarity)和实测渗透压(osmolality)两种。前者指单位体积的溶液中，溶剂完全解离后形成的渗透压，可通过计算获得，以mOsm/L为单位。实测渗透压是指单位重量的溶液中，有效溶质颗粒物的浓度，可在实验室中快速测得，以mOsm/kg为单位。由于溶质在实际状态下达不到理论上的完全解离，因此同一种溶液的实测渗透压(mOsm/kg)常低于理论渗透压(mOsm/L)。正常血浆渗透压为280～295mOsm/kg。常用的乳酸林格氏液(平衡液)的理论和实测渗透压分别为276mOsm/L和257mOsm/kg，属于低渗溶液。0.9%生理盐水则分别为308mOsm/L和284mOsm/kg，在正常下限水平。糖水溶液虽然为等渗，但由于葡萄糖很快代谢为水，因此最终产生的还是低渗效应。因此，高渗治疗期间，应注意合理选择溶液，避免目标渗透压波动，甚至出现低渗，形成颅内压反跳或加重颅高压[5]。

实施以甘露醇或高渗盐水为主的渗透性治疗时，可以血浆渗透压300～320mOsm/L为目标，随后根据实际ICP的情况进行调整。血浆渗透压可以通过血钠(Na+)、血钾(K+)、血糖(Glu)和尿素氮(BUN)的浓度进行估算，计算公式为：血浆渗透压(mOsm/L)=2×([Na+]+[K+])+[Glu]+[BUN]，均以mmoL/L为单位。也可以血钠浓度145～150mmol/L为治疗目标。更高的渗透压目标或血钠水平>160mmol/L也常能安全使用，但多不能达到相匹配的临床效果。甘露醇或高渗盐水虽然都是有效的高渗制剂，但临床使用中仍有一定的差异。

2.1甘露醇甘露醇是一种内源性的糖醇，具有渗透性利尿的效果，通过脱水可以导致持续的高渗效果。甘露醇可以通过周围静脉和中央静脉使用。临床常使用20%的甘露醇溶液，其渗透压为1 098mOsm/L，根据患者体重按每次0.25～1.0g/kg，可重复给药。在颅脑损伤患者中，甘露醇可在10～15min内发挥降颅压的效果，1～3h发挥渗透性利尿效果，通常可持续3～8h。颅高压急症的情况下，可以使用较大的剂量，而维持性降颅压时，则使用剂量可以相对较小。

2.2高渗盐水高渗盐水与甘露醇不同，它通过直接增加血浆渗透压而不是利尿作用起效。文献中高渗盐水常用浓度为3%、7.5%和23.4%。这三种高渗盐水的渗透压分别为1 026mOsm/L，2 566mOsm/L和8 008mOsm/L，使用时以150mL、75mL和30mL静脉推注，可以快速发挥降颅压效果，并持续2～6h。

高渗盐水必须经中心静脉导管给药。采用血钠浓度为高渗治疗目标时，可通过补钠公式计算需钠量。高渗盐水具有强大的扩容效果，使用时应密切监测容量和心肺功能情况。尤其是一般情况较差、高龄、合并心肺功能不全的患者，应注意心脏衰竭和肺水肿的发生。此外，高渗盐水也可导致低钾、高氯、酸中毒等并发症，但尚无证据显示这些事件与预后不良相关。

3　临床证据以及使用应注意的问题

在神经重症领域，高渗盐水越来越受到重视[7]。但目前还没有肯定的临床证据支持高渗的优越性。一项研究比较了同等渗透压的20%甘露醇2mL/kg和15%高渗盐水0.42mL/kg用于重型颅脑损伤患者，甘露醇和高渗盐水的平均降颅压效果为7.95mmHg和9.43mmHg，平均持续时间分别为3.5h和4.3h，均未达到统计学差异[7]。Mangat等[8]记录了患者ICP高于正常值的时间，提出了“ICP负荷”的概念，并回顾性比较了甘露醇和高渗盐水对于ICP负荷的影响，发现使用高渗盐水的患者ICP负荷更低，提示持续降压效果更好。最新一项meta分析[9]也显示，甘露醇和高渗盐水的降压效果相同，但给药2h后，高渗盐水的降压效果更明显。此外，使用甘露醇或高渗盐水降颅压对于患者的死亡率无差异[10]。值得注意的是，高渗盐水的优势可能在于它改善脑灌注压、脑血流的能力优于甘露醇，尤其在创伤性水肿时[11]。因此，临床上渗透性治疗药物的使用应结合患者的实际情况进行个体化评估。

首先，需要设定合理的渗透压或者血钠治疗目标，并完善相关监测。避免渗透压>320mOsm/L，血钠>160mmol/L。常规情况下，可每6～8h监测血电解质或渗透压水平。对于有危险因素的患者也应密切监测肾功能水平，以防出现高渗性肾脏损伤。

其次，渗透性治疗最好在颅内高压的情况下使用。虽然BEST-TRIP研究[12]未能证明ICP监测对于改善脑损伤患者预后的有效性，但该研究本身没有否定ICP监测的应用价值，而是主张更合理地筛选患者，以最大化临床获益。目前已有一些研究提示，创伤后弥漫性脑肿胀的患者更能从ICP监测中获益[13]。ICP指导下能更合理使用高渗治疗可能是其中重要的原因。

第三，应动态评估患者的容量和心肺功能情况。甘露醇的利尿效果可导致容量不足，而高渗盐水的扩容效果可加重心肺功能的负担。已有证据显示，高渗盐水与深静脉血栓[14]、肺部感染[15]等风险升高相关，可能与容量过度有关。在急诊救治的情况下，对于颅高压合并容量不足患者，高渗盐水兼具降低颅内压和容量复苏的效果，可以考虑优先使用；而对于一般情况不佳、存在肺部感染、既往合并心肺基础疾病者，应谨慎使用高渗盐水，尤其是连续输注时，更应密切监测容量状态。

第四，在没有肯定的颅高压依据的情况下，不建议预防性使用甘露醇。然而要注意避免使用低渗补液，以免诱发脑水肿。生理盐水的渗透压在生理范围内，可以优先使用。颅高压患者使用高渗治疗控制ICP后，要注意渗透压梯度的维持，以避免ICP反跳。文献报道高渗盐水的反跳情况较少，而甘露醇的反跳现象可能与给药的方式有关。有研究显示，5min内快速给药时，一部分患者可在90min后出现ICP反跳[16]；若给药时间延长至20～30min，则无ICP反跳现象发生[17]。

综上所述，高渗治疗是重型颅脑损伤治疗中控制颅内压的核心治疗手段。甘露醇和高渗盐水降颅压的效果明确，但临床上仍然需要积累更多证据以指导两者合理化、精确化的选择，以使疗效最大化，避免不良反应，改善患者预后。

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(本文编辑： 郭卫)

Hypertonic solution for the treatment of severe traumatic brain injury

HUJin

(Department of Neurosurgery,Huashan Hospital Affiliated to Fudan University,Shanghai200040,China)

Brain swelling after trauma leads to significant intracranial hypertension which is associated with increased morbidity and mortality in patients with severe traumatic brain injury(sTBI). Hyperosmolar therapy,utilizing the infusion of a hyperosmolar solution to build an osmotic gradient to extract the water out of the brain,remains the mainstay of the treatment based on guidelines for sTBI. In this paper,we introduce the basic mechanisms of hyperosmolar therapy,summarize the physiological properties of hyperosmolar agents,as well as notable issues in clinical practice.

brain injury; intracranial pressure; hypertonic

1009-4237(2016)06-0321-03

200040 上海，复旦大学附属华山医院神经外科

R 651.1

A

10.3969/j.issn.1009-4237.2016.06.001

2016-02-25)