中西医结合治疗2型糖尿病合并骨质疏松症疗效观察

张金红

(湖北省恩施州民族医院，湖北 恩施 445000)



中西医结合治疗2型糖尿病合并骨质疏松症疗效观察

张金红

(湖北省恩施州民族医院，湖北 恩施 445000)

目的探讨中西医结合治疗2型糖尿病(T2DM)合并骨质疏松症(OP)的临床疗效。方法将80例确诊为T2DM合并OP患者随机分为对照组和治疗组。对照组40例患者采用西药治疗，治疗组40例患者在对照组治疗基础上加用中药治疗。2组均治疗3个月。观察2组临床症状和体征，FBG、2 h PG、HbAlc，血钙、血磷，腰椎(L2—4)均值BMD、Neck BMD和Ward BMD，VAS，肝、肾功能等指标，并记录治疗过程中出现的不良反应。结果经过3个月的临床治疗后，2组症状和体征均得到不同程度的改善，治疗临床疗效优于对照组(P<0.05)；2组血糖均得到明显改善(P均<0.05)，治疗后2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后血钙和血磷改善不明显(P均>0.05)；2组BMD以及VAS均得到明显改善(P均<0.05)，且治疗组改善更明显(P均<0.05)。在治疗过程中2组均未出现肝、肾功能损害等严重不良反应。结论中西医结合治疗T2DM合并OP患者疗效可靠、安全性高，值得临床推广应用。

继发性骨质疏松症；2型糖尿病；中西医结合疗法

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病，可分为原发性骨质疏松症(primary osteoporosis, POP)、继发性骨质疏松症和特发性骨质疏松症(包括青少年型)三类，其中继发性OP常由内分泌代谢疾病引起，糖尿病是其因素之一[1]。有研究表明，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的OP发生率明显高于非糖尿病患者，骨形成下降而骨吸收增加，使椎体和非椎体骨折发生率明显增加，严重影响患者的生存质量[2]。T2DM患者出现OP的发病率约为50%[3]。笔者采用中西医结合方法治疗T2DM合并OP患者，取得较好的临床疗效，现报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料选择2010年4月—2013年9月入住我院内分泌科确诊为T2DM合并OP患者80例。T2DM的诊断参考1999年WHO制定的标准[4]，OP的诊断参考文献[5]。排除T1DM患者，合并有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病患者，精神病患者，骨纤维化患者，甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、骨软化症、性腺功能减退症、慢性风湿性关节炎、多发性骨髓瘤等其他继发性OP患者，妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对本药过敏者以及长期应用影响骨代谢的药物者。将患者随机分为2组：对照组40例，男11例，女29例；年龄49～75(57.4±9.7)岁。治疗组40例，男12例，女28例；年龄51～74(55.8±10.2)岁。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组均进行心理教育、糖尿病健康教育并控制饮食，给予富含钙、低盐和适量优质蛋白质的均衡膳食，并适当进行户外活动和日照，避免嗜烟、酗酒，慎用影响骨代谢的药物，加强自身保护，防止跌倒和损伤。对照组首先采用二甲双胍和胰岛素积极控制血糖，血糖控制目标：3.9 mmol/L<空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)<10.0 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)<7%，其次进行OP对症治疗，患者除了膳食补充钙和维生素D外，还要补充碳酸钙、葡萄糖酸钙、枸橼酸钙等钙剂和维生素D片，每天的元素钙和维生素D总摄入量分别为800～1 200 mg以及400～1 200 IU，阿仑膦酸钠片(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H10980109，规格：10 mg)空腹口服，用200～300 mL白开水送服，10 mg/次，每天1次或70 mg/次，每周1次，3个月为1个疗程，对于有疼痛患者给予阿司匹林，发生骨折患者给予降钙素制剂，骨畸形患者应局部固定或采用其他矫形措施。治疗组在对照组治疗基础上再给予中药方剂治疗，方剂组成：黄芪30 g、白术15 g、熟地黄15 g、山茱萸20 g、淫羊藿15 g、骨碎补10 g、补骨脂15 g、川芎15 g、白芍15 g、丹参20 g、当归12 g、川牛膝15 g、枸杞子15 g、菟丝子10 g、山药12 g、茯苓22 g、杜仲15 g、甘草6 g，水煎服，每日1剂，每次250 mL，分2次早晚服用，3个月为1个疗程。2组均治疗1个疗程。

1.3观察指标①2组治疗后临床症状、体征改善情况；②2组治疗前后腰椎(L2—4)均值骨密度、股骨颈(Neck)骨密度和三角(Ward)骨密度，疼痛视觉模拟评分法(VAS)参考文献[6]，FBG、2hPG、HbA1c、血脂、血钙、血磷；③ 治疗前后的血、尿常规，肝、肾功能和心电图检查，并记录治疗过程中出现的不良反应。骨密度采用Hologic公司双能X射线骨密度仪，生化指标采用贝克曼全自动生化分析仪检测。

1.4疗效判定标准疗效判定标准参照文献[7-8]。①OP临床疗效判定标准，显效：疼痛完全消失，骨密度检查显示骨质密度增加2%以上；有效：疼痛明显缓解，骨质密度增加1%～2%；无效：和治疗前比较，各方面均无改善，骨质密度增加不足1%。②中医证候评定采用尼莫地平法，即(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%，显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，30%≤证候积分减少<70%；无效：临床症状、体征均无明显改善、甚或加重，证候积分减少<30%。

1.5统计学方法数据采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析，计数资料以率表示，比较采用2检验，计量资料以±s表示，比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.12组临床疗效比较治疗3个月后，治疗组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1　2组临床疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.22组中医证候疗效比较治疗3个月后，治疗组中医证候总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2　2组中医证候疗效比较　例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后生化指标比较治疗3个月后，2组血糖、HbA1c均得到不同程度的改善(P均<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。血钙和血磷治疗后改善不明显(P均>0.05)。见表3。

表3　2组治疗前后生化指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.42组治疗前后骨密度指标比较2组经过3个月临床治疗后，腰椎L2—4、Neck以及Ward密度指标均较治疗前有很大改善(P均<0.05)，而且治疗组提高更加明显(P均<0.05)。见表4。

表4　2组治疗前后骨密度指标比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组治疗前后疼痛改善情况治疗3个月后，2组VAS疼痛评分均得到很大改善(P均<0.05)，且治疗组下降更加明显(P均<0.05)。见表5。

2.62组不良反应发生情况在治疗过程中，治疗组有5例患者便秘，2例患者腹泻，经对症治疗后症状消失。2组患者均未出现血、尿常规，肝功能损害和心电图检查异常，无骨折发生，未见明显的不良反应。

表5　2组治疗前后疼痛评分指标比较±s,分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

3　讨　　论

继发性OP是由多种因素引起的，其中DM是导致继发性OP的主要原因[9]。DM除涉及糖、脂、蛋白质3大营养物质的代谢异常，也涉及水、盐、电解质及骨矿代谢异常，是一种慢性内分泌代谢紊乱症，表现为胰岛素相对或绝对不足。在成骨细胞膜表面存在胰岛素受体，胰岛素能够促进骨胶原合成和核苷酸形成，增加骨骼中钙的沉淀，但是，由于T2DM患者胰岛素分泌量表现为相对不足，抑制骨骼系统内糖蛋白和I型胶原合成，使得蛋白质合成代谢障碍，骨基质合成减少，加速分解，引起骨基质改变，导致骨量减少，最后致骨密度下降；另外，胰岛素缺乏可引起血浆骨钙素水平的降低，导致骨质疏松[10]。因此，T2DM时OP较正常人群易发生[11]。

另外，T2DM患者的高渗性利尿可导致钙、镁、磷等元素从尿中大量丢失，造成骨量减少，而高尿糖又阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收，导致血钙、磷浓度降低，低血钙继发甲状旁腺功能亢进，使甲状旁腺素分泌增加，破骨细胞活性增强，钙磷动员增加，骨质脱钙，骨密度下降；当DM合并肾功能损害时，肾脏1-α羟化酶缺失或功能受限，使1,25-(OH)2D3生成减少，肠Ca吸收减少[12-16]。

DM合并OP的发生除了与病程有关，还和BMI、性别、年龄、激素水平有一定关系。文献报道，T2DM患者的病程增加15年，BMD将减少10%，说明DM病程与OP发生密切相关。而患者的血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、胰岛素抵抗指数与骨质疏松的发生无明显相关，说明长期糖代谢紊乱才能影响到骨代谢[17]。随着DM病程的延长，糖代谢紊乱使骨基质成熟和转换下降，钙盐丢失，同时大部分患者出现微血管并发症，会加重骨代谢紊乱[18-20]。患者的年龄、性别(女性)、促卵泡生成激素(FSH)、促黄体生成素(LH)与骨质疏松呈正相关，而BMI、雌二醇(E2)与OP呈负相关[21-23]。T2DM患者随着年龄的增长，骨重建功能衰退，性激素缺乏导致骨吸收加速，蛋白质摄入不足等，可导致骨量减少[24]。Samelson等[25]研究发现，女性糖尿病患者骨密度的下降与雌激素水平降低及衰老有关，雌激素对骨代谢的作用主要是抑制骨吸收。睾酮水平降低可能引起成骨细胞的功能抑制，破骨细胞功能的增强，从而造成骨量的丢失；由于睾酮能够转化为雌激素影响骨形成，雌激素对于男性同样重要[26-27]。另外，有研究发现前臂骨密度降低和TC的升高成弱相关，骨密度与总胆固醇成负相关[28]。

对于T2DM合并OP患者，需要控制血糖并对OP进行治疗[29]。不同的降糖药物对骨代谢有不同的影响。二甲双胍为一线降糖药物，能降低糖尿病骨折的风险[30]。Molinuevo等[31]通过动物实验发现二甲双胍可诱导间充质干细胞向成骨化分化成熟。二甲双胍能够诱导成骨细胞的增生、分化和矿化，以及促进I型胶原的合成、增加ALP的活性，且具有剂量依赖性[32-33]，而且还能抑制破骨细胞分化[34]。然而，使用胰岛素是否能够影响DM患者的骨代谢，报道的结果并不一致，可能与年龄、性别、病程以及胰岛功能状态等多因素相关[35]。西医治疗OP主要是抑制骨吸收、促进骨形成以及钙剂为主，包括抑制骨吸收类药物，促进骨形成类药物以及维生素D和钙剂。阿仑膦酸钠是一种氨基二膦酸盐，与骨内羟基磷灰石有极强亲和力，能够沉积于骨骼，是对破骨细胞所介导的骨质再吸收的一种有效的特异性抑制剂，通过抑制破骨细胞的活性，抑制骨吸收，降低骨转换，减少钙的吸收；另外还能促进破骨细胞凋亡，减少骨吸收和减慢骨量丢失的速度[36]。阿仑膦酸钠的特点是抗骨吸收活性强，无骨矿化抑制作用，在体内不代谢，血浆半衰期短，血浆蛋白结合率约为80%，吸收后的药物20%～60%被骨组织摄取[37]。目前，单纯西医治疗OP效果并不理想[38-39]。

DM属中医“消渴”范畴，基本病机为阴虚燥热，久之导致肝肾亏虚，肝主筋、肾主骨，肝肾不足、肾精失藏则骨髓生化无源，筋脉失养，骨骼失养则萎弱无力，则出现腰膝酸软、疼痛，不能久立，步履艰难等表现[40]。中医学无OP这一病名，但根据其临床表现，可将其归属为“骨痹”“骨痿”等范畴。OP为本虚标实之证，本虚以肾为主，涉及肝阴、脾气及气血不足；标实多为胃火、瘀血、气郁。病位在肾、肝、脾、胃。肾为先天之本，肾主骨，藏精，精生髓，髓藏于骨中，滋养骨骼，骨的生长、发育、强健、衰弱与肾精盛衰关系密切，骨的生长、发育、修复都有赖于肾之精气的滋养和推动[41-42]。治宜补肾壮骨、健脾益气、活血化瘀。本研究方中淫羊藿温阳补肾、填精充髓；补骨脂味能壮肾阳；骨碎补补肾益精；淫羊藿、补骨脂、骨碎补三药补肾壮骨，大补肾精，使肾之精气充足，骨髓生化有源；熟地黄补血养阴、滋肾填精；山药补脾固精；山茱萸养阴涩精；菟丝子补益精血、益肾生髓、濡养筋骨；茯苓补气健脾、燥湿利水；杜仲、枸杞子补肝肾，强筋骨；川芎、当归、白芍、丹参滋阴、补血活血、祛瘀止痛、养血柔肝；川牛膝补肾助阳、强筋健骨；黄芪、白术补益元气、益气健脾、养胃益肾；甘草调和诸药。诸药配伍实现滋肾与益气活血并举，虚实共治，标本兼治，共达益精填髓、补肾强骨、健脾益气、活血化瘀、通络止痛之效。

本研究结果表明，2组经过3个月临床治疗后，症状和体征均得到不同程度的改善，研究组临床疗效总有效率、中医证候疗效明显优于对照组；2组使用降糖药物治疗后，血糖指标控制较好，FBG、2hPG和HbA1c得到明显改善，而血钙和血磷指标改善不明显；2组腰椎(L2—4)均值BMD、Neck BMD、Ward BMD以及VAS得到明显改善，而且治疗组改善更加明显；2组在治疗过程中未出现明显不良反应。

综上所述，中西医结合治疗T2DM合并OP能明显改善患者的临床症状和体征，提高患者的BMD，减轻患者疼痛症状，改善患者的生活质量，疗效确切，无严重的不良反应，安全性较好，是一种较有效的治疗方法。

[1]陆再英,终南山. 内科学[M]. 7版. 北京:人民卫生出版社,2008:835-840

[2]黄春,黄云飞,李洁,等. 2型糖尿病患者合并骨质疏松的多因素分析[J]. 中华全科医学,2013,11(3):388-389

[3]黄明炜,廖勇敢,李晓雯,等. 补肾益骨方治疗2型糖尿病骨质疏松症疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志,2014,23(13):1397-1398

[4]中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[J/CD]. 中国医学前沿杂志：电子版,2011,3(6):54-109

[5]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(1):2-17

[6]Bird SB,Dickson EW. Clinically significant changes in pain along the visual analog scale[J]. Ann Emerg Med,2001,38(6):639-643

[7]国家中医药管理局. 中药新药临床研究指导原则[S]. 北京:中国医药科技出版社,2002:356-360

[8]马兆龙,贾文义,程克勤,等. 滋阴益精补肾法治疗原发性骨质疏松症临床研究[J]. 中华中医药学刊,2014,32(6):1437-1440

[9]李小凤,施秉银,庞雅玲 等. 2型糖尿病并发骨质疏松的相关危险因素分析[J]. 西安交通大学学报：医学版,2010,31(2):197-199

[10]李瑞霄,薄德峰,曹文功,等. 2型糖尿病合并骨质疏松的发病因素分析[J]. 临床合理用药,2014,7(3A):156

[11]王溪原,张远石,苑福生,等. 2型糖尿病合并骨质疏松骨量及血清瘦素、骨代谢指标对照分析[J]. 中国误诊学杂志,2012,12(4):786

[12]朱翔,章秋. 糖尿病性骨质疏松及其影响因素[J]. 实用糖尿病杂志,2006,2(4):6-8

[13]王欣,刘芳. 2型糖尿病患者合并骨质疏松的多因素分析[J]. 2009,31(20):2760-2761

[14]Räkel A,Sheehy O,Rahme E,et al. Osteoporosis among patients with type 1 and type 2 diabetes[J]. Diabetes Metab,2008,34(3):193-205

[15]Wada S,Kamiya S,Fukawa T. Bone quality changes in diabetes[J]. Clin Calcium,2008,18(5):600-605

[16]沈云玲,唐海平. 阿仑膦酸钠治疗糖尿病合并骨质疏松40例临床疗效分析[J]. 医学综述,2012,18(18):3108-3109

[17]Kwon DJ,Kim JH,Chung KW,et al. Bone mineral density of the spine using dual energy X-ray absorptiometry in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus[J]. J Obstet Gynaecol Res,1996,22(2):157-162

[18]Leidig-Bruckner G,Ziegler R. Diabetes Mellitus a risk for osteoporosis?[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes,2001,109(Suppl 2):S493-514

[19]Cutrim DM,Pereira FA,de Paula FJ,et al. Lack of relationship between glycemic control and bone mineral density in type 2 diabetes mellitus[J]. Braz J Med Biol Res,2007,40(2):221-227

[20]Kanazawa I,Yamaguchi T,Sugimoto T. Serum insulin-like growth factor-I is a marker for assessing the severity of vertebral fractures in postmenopausal women with type 2 diabetes mellitus[J]. Osteoporos Int,2011,22(4):1191-1198

[21]俞琳. 2型糖尿病与骨质疏松相关性的临床研究[J]. 中国医药指南,2011,9(31):147-148

[22]孙兰芳,王玉洁,王友强,等. 2型糖尿病合并骨质疏松症的危险因素分析[J]. 南通大学学报：医学版,2012,14(3):196-198

[23]赵向东,卢海龙. 老年2型糖尿病患者骨质疏松症相关危险因素分析[J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2011,15(11):1143-1144

[24]姜敏,王春,孙凯. 老年2型糖尿病患者骨密度变化的分析[J]. 实用临床医药杂志,2008,12(7):69-70

[25]Samelson EJ,Cupples LA,Hannan MT,et al. Long-term effects of serum cholesterol on bone mineral density in women and men: the Framingham Osteoporosis Study[J]. Bone,2004,34(3):557-561

[26]宋超,刘祖德. 2型糖尿病并发骨质疏松的机制研究进展[J]. 中国骨质疏松杂志,2010,16(2):139-142

[27]余玲玲,吴鸿. 老年男性2型糖尿病患者胰岛素抵抗与骨质疏松关系的研究[J]. 中国骨质疏松杂志,2012,18(5):401-403；419

[28]薛云,胡继红,凌琰,等. 2型糖尿病患者合并骨质疏松症的相关危险因素分析[J]. 实用临床医药杂志,2013,17(21):155-156

[29]孙琴,冯玉兰,邢学农. 2型糖尿病合并骨质疏松症的相关因素分析[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2013,6(1):34-36

[30]Zinman B,Haffner SM,Herman WH,et al. Effect of rosiglitazone, metformin, and glyburide on bone biomarkers in patients with type 2 diabetes[J]. J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):134-142

[31]Molinuevo MS,Schurman L,McCarthy AD,et al. Effect of metformin on bone marrow progenitor cell differentiation: in vivo and in vitro studies[J]. J Bone Miner Res,2010,25(2):211-221

[32]Cortizo AM,Sedlinsky C,McCarthy AD,et al. Osteogenic actions of the anti-diabetic drug metformin on osteoblasts in culture[J]. Eur J Pharmacol,2006,536(1/2):38-46

[33]Kanazawa I,Yamaguchi T,Yano S,et al. Metformin enhances the differentiation and mineralization of osteoblastic MC3T3-E1 cells via AMP kinase activation as well as eNOS and BMP-2 expression[J]. Biochem Biphys Res Commun,2008,375(3):414-419

[34]Gao Y,Li Y,Xue J,et al. Effect of the anti-diabetic drug metformin on bone mass in ovariectomized rats[J]. Eur J Pharmacol,2010,635(1/3):231-236

[35]李嘉萍,齐明宇,宋永波,等. 2型糖尿病性骨质疏松降糖药物的选择[J]. 中国骨质疏松杂志,2014,20(8):985-987

[36]杨国花,王亮,马远征,等. 阿伦磷酸钠对绝经后2型糖尿病合并骨质疏松症患者骨代谢的影响[J]. 中国骨质疏松杂志,2013,19(10):1084-1086；1098

[37]杨海波,刘志宏. 阿仑膦酸钠治疗糖尿病合并骨质疏松的临床分析[J]. 中国当代医药,2013,20(14):98-99

[38]葛宝丰. 原发性骨质疏松症药物治疗[J]. 空军医学杂志,2011,27(1):4-5

[39]唐作安. 补肾强骨活血方治疗原发性骨质疏松症42例临床观察[J]. 中医药导报,2012,18(4):50-51

[40]熊和平,金连宁. 补肾活血方治疗糖尿病骨质疏松29例[J]. 2014,12(14):54-55

[41]孙权,秦华清. 中西医结合治疗原发性骨质疏松症42例临床观察[J]. 河北中医,2012,34(2):231-232

[42]王建伟,马勇,尹恒. 金匮肾气丸联用葡萄糖酸钙对原发性骨质疏松症疼痛临床疗效观察[J]. 辽宁中医药大学学报,2012,14(2):5-6

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.25.021

R587.1；R681

B

1008-8849(2016)25-2797-04

2016-02-25