裴保香：精准推进静脉营养制剂的配制、审核和质量控制

费菲　王琳　赵海　曲莉莉

在2015年底举办的高危药品与用药安全评价研讨会暨医疗机构高警示药品管理标准示范项目启动仪式上，中国医药教育协会高危药品管理专业委员会副主任委员、解放军总医院药品保障中心副主任药师裴保香在讲座中指出，医院静脉营养制剂配置工作中集中了很多高危药品，在药房和病房的流转过程中需要精心管理和精准的计算。

肠外营养（TPN），如何合理配置？

“TPN在混合、储藏过程中稳定性会有所下降：有效成分含量降低、疗效下降；或给患者身体带来危害。我们在药房配置的过程中，要注意不让TPN的微粒给患者造成一些附加的危害。”裴保香表示。

TPN中的微粒带来的危害：>5um的粒子可沉积于肺部，<5um的粒子则沉积在肝、脾及骨髓中。微粒进入体内引起局部循环障碍、血管栓塞、水肿、静脉炎、肉芽肿等。{陈莲珍，曾艳.全肠外营养液配置稳定性的影响因素和应对措施[J].临床药物治疗杂志，2009，7（6）：37-41.}

如何预防这一情况？裴保香表示，一是选择质量合格的药品；二是正确配置处方（药物、用法用量、配伍禁忌、液体量等）；三是严格执行无菌操作和规范配置；四是注意环境及空气的净化；五是建立静脉药物配置中心。

在使用之前，要对患者进行营养不良风险筛选评价：0分为营养状况正常；1分为轻度营养不良，3个月内体重丢失>5%，或仅为前一周饮食正常需求的50%～75%；2分为中度营养不良，2个月内体重丢失>5%，或体质指数（BMI）18.5-20.5+一般状况差，或仅为前一周饮食正常需求的25%～60%；3分为中度营养不良，1个月内体重丢失>5%，或BMI<18.5+一般状况差，或仅为前一周饮食正常的0%-25%。疾病严重程度（营养需求增加程度）：0分为营养需求正常；1分为慢性疾病急性加重、慢性疾病发生骨折、肿瘤、糖尿病、肝硬化、血液透析患者；2分为比较大的腹部手术、中风、严重肺炎、恶性血液肿瘤；3分为脑损伤、骨髓移植、ICU患者（APACHE>10）；年龄≥70岁加1分，如果患者风险评价总分≥3分，需进行营养支持。（ClinNutrition，2003，22：415-421.）

在临床营养支持时，要对实施途径进行选择：肠内营养（EN）还是肠外营养（PN）？裴保香指出，选择营养支持方法的原则，肠外营养与肠内营养制剂，需要明确的一点是优先选择肠内营养；肠内营养不足时，可用肠外营养加强；营养需要量较高或期望短期内改善营养状况时可用肠外营养。

对于能量，蛋白质摄取不足的患者，根据有无胃肠道功能做出不同的选择。胃肠道有功能但不能经口正常摄食的患者应该及早给予肠内营养。短期（<3周）可经鼻胃管、鼻肠管实施肠内营养，长期（>3周）则经胃造口、空肠造口实施肠内营养。

患者胃肠功能良好时，通过整蛋白营养配方，正常饮食即可；如胃肠功能受损时可给予要素膳，蛋白型营养。在肠内营养不耐受或不足的情况下，再经肠外营养补充。如果要在短期内补充好营养，可以实施肠外营养。

选择营养支持方法的原则：大部分住院患者的实际能量消耗通常低于经典的方程式或教科书上的公式推算出来的值。在败血症或创伤的急性代谢期，不主张采用高热卡营养支持获得正氮平衡或氮平衡；水、电解质生理需要量是维持生命所必需；中、重度营养不良（不足）的大手术，术前应给予10-14天的营养治疗。只要胃肠道允许，尽可能选择肠内营养（包括管饲）。医院接诊的患者需要大手术时，尤其是接受肝胆外科手术，医生从门诊时就对其进行营养评估，如患者营养状况不佳，要提前实施营养支持，有助于患者术后康复，而不是等患者住院再进行营养支持。

对于肠外营养的合理供给方面，要对热氮比进行考量。如果没有至轻度应激（正常，基础氮需要）为0.15g氮/（kg·d），0.8～1.0g蛋白质，热氮比为150-190：1；中度应激（中等氮增加需要）0.20g氮/（kg·d），1.0～1.5g蛋白质，热氮比为150：1；严重应激（高度的氮需要）0.30g氮/（kg·d），1.5～2.0g蛋白质，热氮比为100-150：1。

TPN，如何维持稳定性？

裴保香着重强调了有关维持TPN的稳定性的问题。脂肪乳剂加入TPN后，多种因素如温度升高、pH降低及加入电解质等可能使脂肪乳的乳滴相互融合，粒径增大，发生明显的两相分离，成为“破乳”。人肺部的微血管直径大约为5um，如乳滴的粒径超过5um，乳滴易停留在这些部位，造成肺栓塞。中国药典规定，静脉用乳状液型注射液中的乳滴粒度的90%应在1um以下，不得有大于5um的乳滴。

人体的营养成分包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳、电解质、维生素、微量元素。TPN模拟提供给正常人体需要的营养成分。哪些因素会影响TPN的稳定性？

磷脂脂肪乳剂由甘油三酯、磷脂、甘油及水组成，磷脂起乳化剂作用，使甘油三酯能溶解在水中，还可以使脂肪颗粒表面带负电荷，产生35mV电位，构成能量屏障，使脂肪颗粒之间互相排斥，难以靠近，以保持稳定性。

pH值 脂肪乳剂的正常pH值范围为pH≈8，随着其他营养成分的加入，pH值都会下降。当pH<5.0时，脂肪颗粒表面磷脂分子的亲水端发生电离改变，以致脂肪颗粒之间排斥力减弱，脂肪乳剂稳定性会受影响。当pH<2.5时，负电位完全消失，脂肪颗粒之间排斥力为零，能量屏障消失，脂肪颗粒渐相靠拢，磷脂膜变薄，机械屏障也解体，最终导致脂肪颗粒聚集和融合。

葡萄糖 葡萄糖液为偏酸性液体，其pH值约为3.5～5.5，脂肪乳剂的pH则约为8，因此不能直接与脂肪乳剂混合，否则会因pH的急速下降而破坏脂肪乳剂的稳定性。TPN成品中葡萄糖的最终浓度应大于23%～25%时，有利于成品的稳定。应限制50%葡萄糖的用量，因其为高渗液可使脂肪颗粒产生聚集，稳定性下降。因此配置TPN时，要计算葡萄糖的浓度。

氨基酸 氨基酸其结构特点是能接受或释放H+，因而具缓冲和调节pH的作用。氨基酸的量越大，缓冲能力也越强，TPN中氨基酸液的浓度不要低于2.5%。

电解质 电解质是一个对稳定性最活跃的破坏因素。当TPN中电解质的阳离子达到一定浓度时，可中和脂粒表面的负电荷，减除其相互间的排斥力，促使脂粒凝聚。阳离子的离子价越高，中和负电荷的能力就越强，越容易促使脂粒凝聚。TPN中脂肪颗粒的破坏能力：三价离子（如Fe3+）>二价离子（如Ca2+）>单价离子（如Na+），不要将浓盐（10%NaCl溶液）与脂肪乳直接混合。我院严格要求不允许加入三价离子，对于二价离子或单价离子则要结合人体需要进行分配。

脂肪酸类别 TPN中脂肪酸包括长链脂肪酸脂肪乳（LCT）和中长链脂肪酸脂肪乳（LCT/MCT）。LCT/MCT配成的营养液稳定性要强于LCT配制出的营养液。在经济条件许可的情况下，优先选用LCT/MCT。（DriscoDF，etaLJParenterEnteralNutr，2000，24（1）：15-22.）

贮存温度和时间 随着温度升高，脂粒运动增加，其相互碰冲的机会增多，易发生凝聚。一般在室温下（22℃～25℃）36小时内稳定，超过48小时或35℃下12小时后脂粒开始聚集和融合。在4℃下冷藏7天，再于室温下放置48小时，则出现脂肪微粒破坏。因此配好的TPN液在室温条件下24小时内可以使用。

包材 聚氯乙烯（PVC）袋可在24小时内保持稳定，PVC对维生素A、胰岛素的吸附较强。乙烯乙酸酯（EVA）袋在1周内保持稳定，EVA袋对维生素E的吸附较强。

维生素 Allwood MC等[Clinical Nutrition，2000，19（5）：339-342]文献报道，脂肪乳剂和氨基酸能在一定程度保护维生素A，但紫外线能迅速破坏维生素A，用棕色外罩保护则可避免损失；维生素A会被吸附到PVC输注器具上，PVC袋对维生素A棕榈酸酯吸附<维生素A醋酸酯。维生素B，遇到某些氨基酸输液产品中的还原性保护剂亚硫酸氢盐后分解，随pH升高其分解增加。维生素B2和维生素B2一旦直接暴露于阳光下有80%遭破坏，但在间接阳光和荧光照射下仍维持稳定。其他B族维生素在肠外营养液中较为稳定。另据Dupertuis等[J Parenter Enteral Nutr，2002，26（5）：310-316.]文献报道，室温下维生素C在EVA袋中半衰期为3.2小时；当营养液的pH值越接近7，降解速率越大。我院不允许在TPN中加入维生素c注射液。微量元素制剂在营养液中经高温或冷冻24小时仍可保持稳定。综合分析影响因素，在TPN中，pH值为5-6，葡萄糖浓度<23%，一价阳离子<150mmol/L（包括钾、钠离子），其中钾离子<45mmol/L，二价阳离子<4mmol/L（包括钙、镁离子），有机磷<15mmol/L有利于TPN稳定性。

TPN配伍禁忌

PVC袋会对胰岛素有一定的吸附作用；将胰岛素加入PVC容器中，3小时内下降为原药浓度的88%，48小时下降为65%，因此建议胰岛素单独使用，不加入3升袋中。

为确保TPN营养液的安全性和有效性，目前主张不向混合营养液中添加其他药物，也不宜在经静脉输注营养液的线路中投给其他药物。如必须经营养液输注线路输人其他药物时，则应先停输营养液，并在输入其他药物的前后，均用0.9%灭菌盐水冲洗输液管道。