治疗药物监测的方法学研究进展

杨冬爱　陈琳琳

[摘要]治疗药物监测（TDM）指的是在转向药学技术服务，保障患者使用药物安全的前提之下逐渐发展起来。在临床当中，因为人体差异以及其他相关因素，患者通过相同途径采取相同剂量药物以后，临床治疗反应却是存在较大差异。治疗药物监测就是利用定量分析生物样本当中的药物以及代谢产物浓度，正确指导临床使用药物，进而保证使用药物具有安全有效性。群体药动学方法是将药动学参数与疗效联系在一起，有利于正确指导个体化治疗，是治疗药物监测的主要工具。LC-MS在TDM工作当中的作用日趋重要。有限采样法通过有限点的血药浓度值对药物暴露量给予准确估算，进而使TDM更加经济适应，可以在临床当中广泛应用，同时方法学研究的不断进步对TDM的工作发展起到良好的促进作用。

[关键词]治疗药物监测；方法学；研究；进展

[中图分类号]R96 [文献标识码]A [文章编号]2095—0616（2016）08—38—04

TDM是通过现代化测试方法，定量分析生物样品当中的药物以及代谢产物的浓度，分析研究血药浓度的相对安全范围，同时采取各种各样的药动学措施，设计一个科学、合理的给药方案，其中包括有用药途径、剂量以及间隔时间等，进而真正实现药物治疗的个体化，达到使用药物具有安全有效性。治疗药物监测的目的一般包括有2个方面，第一点就是要保证患者用药的剂量一定要适宜，同时还可以达到预期的临床疗效；第二点就是避免在服用药物过程当中出现中毒现象。实施治疗药物监测一定要具备以下几个条件；（1）具有准确以及精密的血药浓度测定方法；（2）相同的使用药物剂量在不同个体当中的系统暴露量具有非常明显的差异；（3）药物治疗指数相对较窄，AUC或者Css与临床疗效之间有着非常明显的相关性。现如今，需要采取治疗药物监测的药物一般包括有抗癫痫药物、抗肿瘤药物、抗逆转录病毒药物以及心血管药物等相关有限的集中，常规临床检测的药物只有几十种。治疗药物监测临床研究的进步主要通过药物分析技术的提高以及药动力学理论以及方法的发展。最近几年，LC-MS（液相色谱和质谱联用技术）在临床当中的广泛应用、群体药动力学研究的不断深入及有效采样方法的应用等对治疗药物监测的发展起到非常关键的作用。本研究就对治疗药物监测的方法学给予详细阐述，仅供相关人员参考。

1治疗药物监测工作开展的意义

治疗药物监测工作开展改变了以往根据常规剂量使用药物的方法，根据相关实践研究表明，同一种药物、相同剂量及相同使用药物途径，因为个体差异以及其他相关因素，结果显示在作用部位的药物浓度就能够有显著差异。部分药物，例如，降低血压药物、降低血糖药物，也许根据临床观察的生化指标，例如，血糖以及血压等来判断药物的效应，可是还有很多的药物仍然缺少药物效应的客观指标。在临床治疗过程当中很难讲明治疗效果不明显是因为用药剂量过大造成的不良反应，还是剂量过小没有起到一个治疗效果。根据相关实践研究表明，大部分药物的治疗效果以及毒副反应与血药浓度相关的程度显著大于与药物剂量有关的程度。所以，能够通过血药浓度对使用药物剂量进行适当调整，进而使临床治疗效果进一步提高，同时使其不良反应发生率明显降低，使临床医师在使用药物的时候可以做到“心中有数”，在一定程度上可以减少使用药物的盲目性，其中包含加大剂量、减少剂量、更换药物、添加药物以及停止服用药物等。除此之外，治疗药物监测的开展还可以带动以及促进部分相关学科的发展以及提高。2液相色谱和质谱联用技术在治疗药物监测的方法学当中的应用

从20世纪50年代末，先后应用在治疗药物监测的分析方法包括有免疫分析法、分光光度法以及色谱法。现如今，在临床当中经常应用的方法就是FPIA（荧光偏振免疫分析法）、HPLC（高效液相色谱）。最近几年，LC-MS也为治疗药物监测提供更加灵敏、高效以及特异的分析方法。

液相色谱和质谱联用技术也被简称为液质联用，其以液相色谱当做分离系统，质谱作为临床检测系统，将色谱对复杂样品的高分离能力，与质谱联用技术具有相当比较高的选择性、灵敏度以及可以提供相对应的分子质量与结构信息的优势联合起来，在环境、药物以及食品分析等相关领域得到非常广泛的应用。液相色谱和质谱联用技术的优势使其在治疗药物监测当中的应用逐渐增多。根据相关实践研究表明，液相色谱和质谱联用技术在免疫抑制剂、抗抑郁药物、抗真菌药物以及抗精神病药物等相关治疗药物监测当中的应用，发现液相色谱和质谱联用技术在实验室常规检测当中的作用非常重要。虽然液相色谱和质谱联用技术仪器设备的价格相对比较高，可是相对于荧光偏振免疫分析法来说，这种方法不用专门的试剂盒，仪器运行成本比较低。另外，液相色谱和质谱联用技术的检测特异性比较高，不会受到代谢产物或者其他药物的不良影响，并且能够检测数十种药物，特别是在免疫抑制剂检测方面具有非常显著的优势，有可能成为以后进行治疗药物监测的主流技术。液相色谱和质谱联用技术在我国也逐渐引起人们以及社会的广泛关注，根据相关实践研究表明，验证了液相色谱和质谱联用技术测定人体全身血液当中他克莫司浓度的方法，认为这种方法具有快四、专属性强、灵敏以及重现性高，适用于他克莫司治疗药物的监测工作。

3群体药动学在治疗药物监测当中的应用

PPK（群体药动学）是把经典药动学的基本原理与群体统计学模型相结合，分析研究药物当中过程群体规律的药动学研究方法。群体药动学定量考虑患者群体当中药物浓度的决定因子，其中包含固定效应参数、个体自身变异、群体典型值以及个体间变异，分析研究采取常规剂量方案的时候药动学特点个体间的变异性。

群体药动学在治疗药物监测当中的应用涉及到个体化使用药物以及药动学群体影响因素的定量化分析以及药动学一药效学相结合研究等相关方面，是目前治疗药物监测研究的重点之一。根据相关实践研究表明，认为群体药动学在治疗药物监测当中具有非常重要的意义。国外关于群体药动学在治疗药物监测当中的研究包含多个方面，临床监测的药物包括有抗逆转录病毒、心血管药物以及抗精神病药物。另外，根据相关实践研究表明，采取NONMEM（非线性混合效应模型法）研究HSCT受者静注白消安的PPK特点，结果显示，患者的具体体质量是静注CL（白消安清除率）和V（分布容积）的决定因素。国内关于群体药动学在治疗药物监测当中的研究大部分在免疫抑制剂以及抗肿瘤药物，例如，对52例肾移植患者采取三联免疫抑制治疗措施为试验对象，通过非线性混合效应模型法建立MPA（麦考酚酸）的PPK模型，考察患者身高、体质量、性别、使用药物UGT1A9启动子、年龄以及使用药物剂量等相关PPK参数的影响。临床结果显示，体质量以及移植手术以后时间是MPA清除率的影响诱因。另外，根据相关实践研究表明，在淋巴瘤化疗患者当中建立一个大剂量的MTX（甲氨蝶呤）的PPK模型，评价其病理、临床因素以及生理对药物分布以及消除的影响。临床结果显示，血清机选以及体质量分别对甲氨蝶呤体内清除率以及表观分布容积具有较大影响。

4有限采样法在治疗药物监测当中的应用

药动学参数描述的是机体对药物的影响，当中AUC是能够明确反映出药物暴露量最为直接的药动学参数，与临床治疗效果以及毒副反应之间有密切关系。以往的AUC测定必须要采集患者的服用药物间隔周围多个时间点的血液样本，通常在9个时间点以上，临床试验成本相对比较高，还给患者带来巨大痛苦以及生活不便，难以在临床当中广泛应用。根据相关实践研究表明，提出LSS（有限采样法）的概念，即通过相对比较少的血药浓度点对AUC值进行估算。这种方法是在以往药动学研究完整血样采集的前提之下，利用多元线性回归建立含有2～4个采血点的模型方程，其相关性可以满足临床监测的需求。临床监测过程当中，只需要测定有限点的血药浓度，就能够相对较为准确的评估AUC值。根据相关实践研究表明，拟合3点预测MPA（霉酚酸）AUC的简化计算公式，即患者使用药物达到稳定以后，测定0、6、8h等三个时间血浆霉酚酸浓度能够相对较为准确的反映其AUC，适合应用在环孢素与MPA联合使用的国内肾脏移植患者的霉酚酸治疗药物监测。根据相关实践研究表明，对29例肾脏移植患者手术以后3～6个雨稳态药动学数据建立了2点全身血液浓度拟合他克莫司AUC的LSS公式AUC。另外，对于他克莫司pO（稳态谷浓度）在建议范围以外的患者，增加90min的浓度监测，就能够较为完整的了解药物暴露量的实际情况，使患者整体收益显著增加。有限采样法在抗肿瘤药物监测方面也取得突破性的进展，例如，采取有限采样法评估甲氨蝶呤在急性淋巴细胞白血病患儿身体当中的个体药动学参数，一共有79例患者参与这项实验，当中61例患者的数据应用在建立群体模型，18例患者的数据应用于重点评估群体模型的预测能力：分析研究结果显示，采取有限采样法措施，通过开始静注甲氨蝶呤以后的24h和48h两个时间点血药浓度值，即能够精准预测甲氨蝶呤血药浓度降至到安全阈值所需要的时间。

高水平的治疗药物监测大部分体现在以下几个方面：可以提供准确的血药浓度测定结果；可以合理解释患者的PK/PD值；可以指定以及适当调整个体化给药方案。然而方法学研究的进步为高水平治疗药物监测的开展提供了技术保障。液相色谱和质谱联用技术使得血药浓度测定结果更加精准有效；PPK将药动学参数与临床疗效紧密联系再一次，这样便于正确指导个体化治疗；有限采样法通过有限点的血药浓度值更加准确的估算药物暴露量，进而使TDM更加经济适用，可以在临床当中广泛应用。这些技术以及方法的进一步提高以及广泛应用，势必会将治疗药物监测的不断发展起到良好的促进作用。