亚胺培南西司他丁钠导致精神行为异常1例

吕品+李晓天+赵宁民

[摘要]在治疗重症感染患者时，选择强效抗菌药物迅速控制病情是非常有必要的，但也应警惕抗菌药物所导致的不良反应。亚胺培南西司他丁钠作为碳青霉烯类抗生素，具有抗菌作用强、抗菌谱广、耐酶且稳定的特点，可作为治疗由敏感的需氧菌及厌氧菌株引起的混合细菌感染的首选药物之一，临床应用广泛。亚胺培南西司他丁钠不良反应发生率相比其他B一内酰胺类抗菌药物低，但仍有少数罕见不良反应。本文通过分析1例药物不良反应事件来阐述临床用药的风险性，以期减少类似事件的发生。

[关键词]亚胺培南西司他丁钠；精神行为异常；抗菌药物；药物不良反应

重症感染又称严重感染，它和感染性休克是全身性感染导致的以器官功能损害为特征的临床综合征。尽管近年来抗生素的研发取得了广泛进步，但是由于细菌耐药问题日益严重，重症感染的死亡率仍居高不下，而且抗菌药物也显现出越来越多的不良反应的问题：例如抗生素相关的心脏毒性、变态反应、肝损伤、肾损伤、造血系统损害、胃肠道反应、神经系统损伤等。毋庸置疑，我们在治疗重症感染患者时，选择强而有力的抗菌药物迅速控制病情是非常有必要的，但是我们也应警惕盲目滥用抗菌药物所导致的种种问题：未根据患者个体选择合适药物导致严重的药物不良反应事件、长期滥用广谱抗菌药物导致细菌耐药进一步恶化进而使未来无药可用等。本文通过分析1例药物不良反应事件来阐述临床用药的风险性，为今后安全使用抗菌药物提供参考，减少类似事件的发生。

1临床资料

患者，女，51岁，农民，身高165cm，体重66kg，体重指数23.88kg/㎡。因恶心、呕吐、腹泻、腹脐周疼痛等症状，按肠源性感染治疗，曾给予头孢呋辛注射液（1.5g，q8h），左氧氟沙星注射液（0.6g，qd）抗感染治疗4d，效果欠佳，遂转入我院治疗。既往慢性胃炎，未规律治疗，否认其他慢性病史以及传染病史，否认外伤史、输血史，否认失误药物过敏史，否认烟酒等不良嗜好。

入院查体：T39.2℃，P 113次/min，R20次/分，BP 89/48mm Hg，神志清，精神萎靡，双肺呼吸音粗，双下肺肺可闻及散在湿啰音，心率113次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/min，查血常规：WBC27.16×10个/L、NEUT 94.70%，PCT89.40pg/mL。入院诊断：重症肠源性感染，给予亚胺培南西司他丁钠注射液（泰能，杭州默沙东制药有限公司，K023918）（0.5g，q6h）注抗感染治疗，此外给予奥美拉唑针抑制胃酸分泌、止疼、肠外营养等辅助支持治疗，应用上述药物2d后患者恶心、呕吐、腹泻、腹脐周疼痛等消化道症状较前好转，复查血常规：WBC11.23×10个/L、NEUT 69.90%，PCT 32.00pg/mL，故认为当前治疗手段有效，继续上述药物治疗。

抗感染治疗第5天，复查血常规：WBC14.5×10/L、NEUT 72.30%，PET 6.35pg/mL，患者腹痛、发热症状明显好转，但新出现惊恐、烦躁、被害妄想等神经系统异常。刚开始怀疑颅部病变或癫痫，经颅脑MRI检查，未发现异常。对患者家属详细询问，也未发现明确的神经系统障碍史。经神经内科会诊，初步排除器质性疾病，怀疑新出现的严重的精神症状为亚胺培南西司他丁钠的不良反应。给予停用亚胺培南西司他丁钠处理并更用左氧氟沙星注射液（0 5g，qd）、头孢唑肟注射液（2g，q12h）继续维持治疗，其他治疗药物保持不变。仅仅2d，患者精神症状即逐渐好转，并于换药后第5天恢复至正常。

换药12d后，复查血常规：WBC 4.9×10个/L、NEUT 62.30%，PCT 0.03pg/mL，患者未再出现发热、恶心、呕吐、腹泻、腹脐周疼痛等症状，给予出院，住院期间未再出现类似精神异常症状。

亚胺培南西司他丁钠注射液很少引发神经系统障碍，本例患者在应用亚胺培南西司他丁钠注射液抗感染治疗5d后出现惊恐、烦躁、被害妄想等神经系统异常，给予换药处理后于2d后好转。因此可确定本例患者是由于应用亚胺培南西司他丁钠注射液而引发的神经系统异常。

2讨论

患者诊断明确，考虑为重度肠源性感染，治疗策略以抗感染为主，并辅以相关对症支持治疗，其肠源性感染的病原体通常为混合菌感染所致，多见厌氧菌、革兰氏阴性杆菌，选择抗菌药物原则上需要覆盖其主要致病菌，亚胺培南西司他丁钠作为碳青霉烯类抗生素，具有抗菌作用强、抗菌谱广、耐酶且稳定的特点，可作为治疗由敏感的需氧菌及厌氧菌株引起的混合细菌感染的首选药物之一。

中枢神经系统感染所致精神障碍是指由病原体（包括病毒、寄生虫、细菌、螺旋体、真菌等）侵犯中枢神经系统的实质、被膜及血管等引起脑功能紊乱所致的精神障碍，中枢神经系统感染所致精神障碍经常跟药物所致精神障碍混淆。中枢神经系统感染所致精神障碍常采用强化抗感染/病毒治疗，加用抗精神病药物、抗抑郁药、抗癫痫药等，而药物所致精神障碍则采用更换药物或停用药物解决。本例患者一开始也被误诊为中枢神经系统感染所致器质性精神障碍。

根据相关文献资料显示，亚胺培南西司他丁钠不良反应发生率相比其他β-内酰胺类抗菌药物低，最常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状以及血栓性静脉炎，偶尔可发生神经系统方面的症状。产生精神行为异常的机制目前尚不清楚。多数研究认为可能是由于β-内酰胺类抗生素通过结合抑制性介质Y-氨基丁酸（GABA）从而导致中枢神经系统的不良反应。亚胺培南西司他丁钠对GABA的亲和力高于其他β-内酰胺类，故引起神经系统症状相对其他药物较多。由于抗菌药物很少会引发神经系统障碍，而且临床症状也较轻，因此此类患者经常被误诊。一般抗菌药物常见的神经系统障碍是失眠、烦躁、焦虑等神经症状，较少出现幻觉等精神症状，本例患者症状较重，已出现被害妄想等幻觉，严重影响后续治疗。本例患者神经症状与精神症状同时出现，更容易被误诊为器质性精神障碍。

亚胺培南西司他丁钠导致的神经系统不良反应常见于中枢神经系统疾病和（或）肾功能损害的患者，因此对于中枢神经系统疾病患者或者肾.功能损伤患者应谨慎使用，并且严格按肾功能状况给药。本例患者肾功能正常，给药剂量也不大（0.5g，q6h），因此很容易误诊为原发性神经系统障碍。该患者既往无神经系统障碍史，肾功能也正常，选择亚胺培南西司他丁钠是合理有效的。因此在肾功能正常患者中应用碳青霉烯类抗菌药物时也应警惕其中枢系统的不良反应。患者如若既往出现类似表现时，可选择其他抗菌药物如美罗培南同时严格按照抗菌药物药物代谢动力学特点给药。此外，亚胺培南西司他丁钠为时间依赖型抗生素，在应用亚胺培南西司他丁钠期间可通过延长给药时间、增加给药间隔，比增加单次给药剂量可以更有效减少其不良反应的发生。

抗菌药物是临床最常用的一类药物，包含诸多种类，其抗菌机制、抗菌谱范围、药物分布代谢排泄特点也不尽相同，在临床应用中应该根据药物的特点同时紧密结合患者的病理生理特点选择最合适的药物，这需要临床医务工作人员不断提高自身业务水平；而且21世纪正面临着耐药菌种盛行的危险，更要求医务人员做到有效使用且不滥用抗菌药物，严格控制感染的爆发流行；最后也提示抗菌药物的合理使用需要社会各界人士的共同监管，严格执行处方调配制度，不得私自销售给患者抗菌药品，只有各方的相互配合，才可以使药物更有效、更安全地为人类服务。