黄芩清热除痹胶囊配合外敷治疗急性痛风性关节炎的临床观察*

纵瑞凯　刘　健　黄传兵　汪　元　王桂珍　曹云祥　万　磊　刘天阳

安徽中医药大学第一附属医院(合肥 230031)



黄芩清热除痹胶囊配合外敷治疗急性痛风性关节炎的临床观察*

纵瑞凯刘健黄传兵汪元王桂珍曹云祥万磊刘天阳

安徽中医药大学第一附属医院(合肥 230031)

目的：基于Toll样受体4观察黄芩清热除痹胶囊内服配合外敷治疗急性痛风性关节炎的临床疗效，为中医药治疗痛风性关节炎提供有效方案。方法：将60例急性痛风性关节炎患者随机分为黄芩清热除痹胶囊口服联合芙蓉膏外敷治疗组和美洛昔康口服对照组各30例。观察治疗前后外周血TLR4阳性率、中医症候积分、VAS疼痛评分及炎症、安全性指标的变化。结果：治疗组总有效率90%，优于对照组的80%。与治疗前相比较，两组急性痛风性关节炎患者TLR4 表达水平、血尿酸、ESR、CRP、中医症候积分、VAS疼痛评分均显著降低。与对照组相比较，治疗组能够显著降低中医症候积分、TLR4、ESR、CRP。结论：黄芩清热除痹胶囊内服配合芙蓉膏外敷治疗急性痛风性关节炎疗效显著，其机制可能与抑制了TLR4介导的炎症有关。

主题词关节炎，痛风性/中西医结合疗法 @黄芩清热除痹胶囊

ABSTRACT

Objective：Toll like receptor 4 based on clinical observation of Baicalin in Qingre Tongbi capsule combined with external treatment of acute gouty arthritis, to provide effective solutions for the treatment of gouty arthritis by traditional Chinese medicine. Methods: 60 cases of acute gouty arthritis were randomly divided into Huangqin Qingre Chubi capsules of Furong ointment in the treatment group and meloxicam Kang oral 30 cases in the control group. Before and after treatment were observed in peripheral blood TLR4 positive rate, TCM syndrome score, VAS pain score and inflammation, safety index changes. Results: The total efficiency of treatment group was 90%, better than 80% in the control group. Compared with before treatment, two groups of acute gouty arthritis the expression level of TLR4 patients, serum uric acid, ESR, CRP, TCM syndrome score, VAS pain scores were significantly lower. Compared with the control group, the treatment group can significantly reduce the symptom score, TLR4, ESR, CRP. Conclusion:Huangqin Qingre Chubi capsule taken orally with Furong ointment in the treatment of acute gouty arthritis significantly, the mechanism may be related to inhibit TLR4 mediated inflammation.

急性痛风性关节炎是一种疼痛剧烈的关节炎，由嘌呤代谢紊乱导致单钠尿酸盐结晶在关节及其周围沉积而引起的迅速升级的急性炎症反应[1]。最近有研究表明，全球的整体患病率为0.08%，男性多发[2]。炎症细胞因子在痛风性关节炎炎症机制中发挥重要作用，是炎症发生的主要驱动因素，其中，Toll样受体4与痛风的发病密切相关[3-4]。目前，非甾体抗炎药是治疗急性痛风性关节炎的主要药物，但其胃肠道不适及肝肾功能等不良反应也很明显[5-7]。近年来，中药治疗痛风性关节炎显示了良好的疗效，而且不良反应的发生率低，这吸引了越来越多学者的注意。

痛风属中医“痹证、白虎历节”范畴，痛风性关节炎急性发作期关节红、肿、热、痛，活动受限，其病机是湿热邪毒，郁于关节，气血运行受阻而致。研究发现，急性痛风性关节炎多采用清热利湿为治疗大法[8]。故本研究采用了具有清热利湿功效的中药黄芩清热除痹胶囊口服、芙蓉膏外敷治疗急性痛风性关节炎。

临床资料60 例急性痛风性关节炎患者均为安徽中医药大学第一附属医院风湿病科住院患者，按照随机数字表分为两组。治疗组30例，年龄28～74岁，平均53.62±14.08岁；对照组30例，年龄25～74岁，平均50.37±13.01岁。两组的一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。本项研究符合赫尔辛基宣言和协议，经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准。所有的病人提供书面知情同意。

诊断标准参照ACR相关分类标准。主要证候诊断标准(参考中华人民共和国卫生部1995年出版《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗痛风的临床研究指导原则”。辨证为湿热痹阻证：下肢足趾等关节红肿热痛，或疼痛夜甚，难以忍受，关节活动不利，皮下硬结，关节局部肤色暗红，口干，或有发热，舌质红或暗红,苔黄或厚腻，脉滑数。

排除标准已知对本药组成成分过敏者；妊娠及哺乳期女性；合并有其它脏器衰竭及胃溃疡患者；本次发病后2周内已使用其他治疗痛风及高尿酸血症的中西药物，未按规定用药或资料不全无法判断疗效或安全性的患者。

治疗方法基础治疗：少活动、多休息、多饮水(饮水量>2000ml/d)，促进尿酸排泄；控制饮食，低嘌呤、低热量、低蛋白饮食，严格戒酒；避免诱因：避免暴食酗酒、受凉受潮、过度疲劳、精神紧张；碱化尿液：服用碳酸氢钠0.5,1d3次。

对照组：服用美洛昔康(国药准字H20010108)，7.5mg/次，口服，2次/d，不加服免疫抑制剂及其他治疗本病的其他中成药。治疗组：口服黄芩清热除痹胶囊(黄芩、威灵仙各10g，炒桅子9g，薏苡仁30g，炒桃仁5g等，每粒相当于生药6.4g，安徽中医学院第一附属医院制剂中心生产，批号：20120105)，3粒/次，3次/日；配合外敷中药芙蓉膏(芙蓉叶158g，生天南星54g，藤黄42g等)，规格为30 g/盒，将药物均匀敷于靶关节处，厚度3mm左右，然后用纱布外敷并固定，6h/次，2次/d。各组疗程均为7d。

疗效标准疼痛10cm水平视力对照表法(visual analog scale，VAS)测试两端分别为“0”分端和“10”分端，0分表示无痛，10分代表难以忍受的最剧烈的疼痛。中医证候评分主症：关节疼痛、关节肿胀、关节重着、屈伸受限;根据无、轻、中、重分别评0分、2分、4分、6分。局部发热：无局部发热0分；自觉关节发热1分；关节局部自觉发热，触之有热感2分；关节局部触之发热并有红肿3分。次症：口干口渴;无口干口渴0分；偶有口干口渴1分；经常口干口渴，需饮少量水2分；经常口干口渴，饮水较多3分。发热：无发热0分；时有低热，体温≤37.5℃ 1分；体温>37.5℃≤38℃ 2分；体温>38℃ 3分。舌暗红，苔黄腻：否0分；是1分。脉滑数：否0分；是1分。TLR4 检测：EDTA抗凝管清晨采集空腹急性痛风性关节炎患者静脉血5ml，制作流式细胞检测样本，处理后上Becton Dickinson FACSCalibur流式细胞仪检测，另取不加抗体标记，检测呈阴性试管，为对照组，测定TLR4 阳性表达所占比例。

参考中华人民共和国卫生部1995年出版《中药新药临床研究指导原则》中“湿热痹疗效判断标准” 拟订。临床控制：关节红肿热痛消失，功能活动正常，血尿酸、CRP、ESR基本恢复正常；显效：关节红肿热痛基本消失，关节活动不受限，血尿酸、CRP、ESR基本恢复正常；有效：关节红肿热痛基本消失，关节活动轻度受限，血尿酸、CRP、ESR基本恢复正常；无效：关节红肿热痛及活动受限无明显改善，血尿酸、CRP、ESR等无明显改善。不良事件记录：治疗期间按要求填写不良事件记录表，包括发生时间、症状表现、持续时间和严重程度，对于处理后无法消失者，将其排除，另选病例替补。

统计学方法运用SPSS19.5软件包，对于以均数±标准差描述的数据进行定量分析，行t检验；以率表示的数据则进行定性分析，行卡方检验。

治疗结果两组疗效对照治疗组30例，显效率为70%，有效率为 20%，无效率为10%，总有效率90%。对照组30例，显效率为63.3%，有效率为16.7%，无效率为20%，总有效率80%。治疗组总有效率高于对照组，差异具有显著性(P<0.05)。

治疗前后关节肿痛VAS评分、中医症候积分、血尿酸、ESR、CRP、TLR4比较两组治疗后关节肿痛VAS评分、中医症候积分、血尿酸、ESR、CRP、TLR4 较治疗前均降低(P<0.05)；且治疗组中医症候积分、ESR、CRP、TLR4治疗后均低于对照组(P<0.05)。

两组不良反应对照治疗组30例患者，未见不良反应，发生率为0%；对照组30例患者，发生不良反应2例，发生率6%，主要表现为肝功能受损，前者不良反应发生率低于后者(P<0.05)。

表1　治疗前后关节肿痛VAS评分、中医症候积分、血尿酸、ESR、CRP、TLR4 比较

讨论近年来，随着饮食结构的不断变化，痛风性关节炎的发病率逐年增高，男性多发，而且有年轻化的表现[9]。急性痛风性关节炎由于疼痛和关节功能障碍严重影响患者的生活质量，可以产生巨大的经济和社会影响[10]。关于急性痛风性关节炎的防治，低剂量的非甾体类抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素被推荐。但其不良反应较大，服药后多数患者在临床症状完全缓解之前可有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、厌食等胃肠道症状，还可引起白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制表现以及脱发、肝肾功能损害、精神抑郁等，个别患者可出现上行性麻痹，呼吸抑制等严重不良反应而导致死亡。因此，寻找一种疗效确切、副作用较小的治疗方法一直是国内外风湿病学界研究的热点。

痛风属中医“痹证、白虎历节”范畴，痛风性关节炎急性发作期关节红、肿、热、痛，活动受限，其病机是湿热邪毒，郁于关节，气血运行受阻而致。研究发现，急性痛风性关节炎多采用清热利湿为治疗大法。故本研究采用了具有清热利湿功效的黄芩清热除痹胶囊口服、芙蓉膏外敷治疗急性痛风性关节炎。黄芩清热除痹胶囊是根据著名中医风湿病专家刘健教授的经验方研制的成药。方中黄芩、桅子为君药，清热燥湿、泻火解毒；威灵仙祛风除湿、通络止痛，为臣药；薏苡仁利湿健脾、舒筋除痹；桃仁活血祛瘀、润肠通便，为使药。全方共奏清热利湿、通络除痹之效。研究表明，黄芩清热除痹胶囊能够显著降低佐剂性关节炎大鼠血清白介素-1β、IL-6的水平，抑制炎症情况。芙蓉膏是著名老中医汤琢成主任医师根据毕生临床经验研制的外用膏剂。方中木芙蓉具有消肿、止痛、凉血、解毒等功效；藤黄具有清热、消肿、止血、化毒、杀虫的功用。木芙蓉、藤黄二药共为君药。天南星消肿、散结、止痛，为臣药。薄荷油芳香走窜、清热凉血，畅行气血，疏通经络；冰片清热防腐止痛。《本草衍义》记载冰片“芳香走窜，引药上行”，“独行则势弱，佐使则有功”。薄荷油、冰片二药共为佐使。全方具有清热解毒、消肿散结、凉血止痛的功效。

TLRs是与痛风关系密切的细胞因子。当急性痛风性关节炎患者体内血尿酸水平增高时，过饱和的尿酸盐析出形成尿酸盐结晶，尿酸盐结晶作为内源性危险信号相关分子被TLR4识别并激活其信号通路，致下游的IL-1β等一系列促炎因子转录与合成并释放，从而导致机尿酸盐结晶介导的炎症反应。本研究显示，黄芩清热除痹胶囊口服配合芙蓉膏外敷，疗效确切，能够通过显著降低急性痛风性关节炎患者TLR4的表达，降低ESR、CRP，从而抑制炎症反应，达到降低血尿酸、关节肿痛VAS评分、中医症候积分的效果，能显著减轻患者关节肿痛症状，而且安全性良好，未出现不良反应，优于西药美洛昔康。由此可见，中医药治疗痛风性关节炎，方法多，副作用小，疗效显著，日益显示出其独特的优势，蕴藏着极大的潜力。但目前中医药治疗痛风作用机制的基础研究偏少，深度不够，仍有待进一步加强。

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(收稿2016-05-23；修回2016-06-14)

The mechanism of acute gouty arthritise treated by Huangqin Qingre Chubi capsules and external therapy

The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University (Hefei 230031)

Zong RuikaiLiu JianHuang Chuanbing et al

Arthritis, gouty/integratedChinese traditional and western medicine therapy@Huangqin Qingre Chubicapsules

*国家临床重点专科建设项目资助[财社(2013)239号]

R684.3

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2016.09.039

国家临床重点专科中医适宜技术临床应用开放基金项目(2015ZKJJ003)