从发明专利视角分析枸杞子开发现状△

马运运，丹阳，孙志一，刘海波*，彭勇

(1.中国医学科学院 北京协和医学院 药用植物研究所，北京 100193；2.国家中医药管理局 传统药物专利信息资源重点研究室，北京 100080；3.北京东方灵盾科技有限公司，北京 100080)

·评述·

从发明专利视角分析枸杞子开发现状△

马运运1，2，丹阳1，2，孙志一2，3*，刘海波1，2*，彭勇1，2

(1.中国医学科学院 北京协和医学院 药用植物研究所，北京 100193；2.国家中医药管理局 传统药物专利信息资源重点研究室，北京 100080；3.北京东方灵盾科技有限公司，北京 100080)

枸杞子为茄科植物宁夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果实，以宁夏产品质最佳。它是一种药食两用的中药材，药用价值很高，日常饮食也常用到。本研究利用发明专利信息，分析并发掘其中折射出的行业发展状况，对枸杞子的开发现状进行分析，以期为今后的开发提供参考。从发明专利的视角看：枸杞子相关技术还有很多专利申请点，其开发目前处于发展初期或中期，还有广阔的发展空间；中国大陆对枸杞子开发力度大，其他地区较少；其被开发较多的功效包括全身保护或抗毒剂、治疗消化系统疾病及治疗代谢疾病等；它的常用配伍思路为酸甘化阴及甘腻滋填等；目前的专利申请多为4～13味药物组方的相关技术，未来产业开发及专利申请可以向深加工、有效成分及制剂工艺等方向发展。

枸杞子 专利信息 专利分析 开发现状

枸杞子为茄科植物宁夏枸杞LyciumbarbarumL.的干燥成熟果实，以宁夏产品质最佳。原产于我国北部，河北北部、内蒙古、山西北部、陕西北部、甘肃、宁夏、青海及新疆有野生。现在，除以上省区有栽培外，我国中部和南部不少省区也已引种栽培，尤其是宁夏及天津地区栽培多、产量高[1]。枸杞子的化学成分主要为枸杞多糖、甜菜碱、类胡萝卜素及类胡萝卜素酯、维生素C、莨菪亭、多种氨基酸、微量元素、玉蜀黍黄素及玉蜀黍黄素二棕榈酸、环肽及枸杞素A-D和脑苷脂类等[3]。其性平味甘，归肝、肾经，可滋补肝肾，益精明目，用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，阳萎遗精，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明[2]。枸杞子始载于《神农本草经》，被列为上品，谓之“枸杞主五内邪气，热中消渴，周痹风湿，久服坚筋骨，轻身不老，耐寒暑”[3]。此后历代医书均对其药效药性有详细论述[4]。现代医学研究证实，枸杞子具有增强免疫力、防衰老、抗肿瘤、抗氧化，抗疲劳及协同防癌等多方面的药理作用[5]。枸杞子还是日常饮食中常见的食材，原卫生部食品卫生监督检验所于1988年认定其“既是药品，又是食品”[4]。

2013年我国枸杞子出口数量为9 304 972 kg，同比增长59.36%，出口价格为每公斤8.65美元，同比上涨0.55%，市场前景良好[6]。枸杞子的对外贸易碰到过诸多波折，2008年因农残问题美国对中国枸杞子采取限制措施，严重影响海外市场[7]。因自然灾害减产、种植成本增加和市场需求增长，我国枸杞子的出口均价仍持续上扬，品种改良和生产标准化的加强，也使得我国枸杞子产品的出口竞争力大大增强[6]。

本研究利用《Espacenet》及《世界传统药物专利数据库》提供的专利信息，从发明专利的视角分析了枸杞子的开发现状。专利保护是中药技术保护的最主要形式之一，中药及其技术的专利申请量在国内专利申请中占据重要地位[8]。这些专利申请记录了枸杞子开发的最新成果，对其中的信息进行有目的合理地整理分析，揭示行业发展的深层动态特征，从而了解枸杞子开发利用的现状，以期为枸杞子的开发提供参考。

1 数据检索与数据处理

首先，从专利信息数据库检索并下载所需的数据集。本研究使用《世界传统药物专利数据库》1做为主要数据来源，并将《Espacenet》2做为补充数据来源。其中，前者以 SALL=(枸杞子)OR RN=D027-14 为检索式，D027-14是该数据库为枸杞子分配的天然药物代码，检索结果由该数据库的开发者提供(截至2015年5月22日)；后者以 “fructus lycii”or “lycium barbarum fruit”or((chinese or barbary)and “wolfberry fruit”)or “goji berry fruit”为检索式，检索结果利用其开放专利服务(Open Patent Services，OPS)导出(截至2015年5月25日)。利用公开号、申请号合并相同的专利申请后，借助OPS补充了所有专利族的同族信息、所有专利申请的法律状态信息(分别截至2015年5月27日、2015年5月29日)。

其次，对得到的数据集实施清洗、整理。包括删除非发明专利、统一不规范的申请人名称、标注法律状态类别、修改其他明显的信息错误(如：文字编码错误、邮编与地址不符)等。

最后，利用关系型数据库管理系统Sqlite3(3.8.10.1，public domain)管理整理后的数据集，并用Python(2.7.9 64bit，Python Software Foundation)、R语言(3.1.2，The R Foundation for Statistical Computing)等工具按需进行数据的统计、分析、可视化。

2 数据分析及结论

2.1 概况

经过清洗、整理后，得到了19 456个简单专利族(指一组以同一个或同几个专利申请为优先权的专利，通常内容相近，以下简称专利族；专利优先权是指专利申请人从首次向《保护工业产权巴黎公约》成员国之一提出申请之日起，可以在一定期限内以同一发明向其他成员国提出申请，而以第一次申请的日期为以后提出申请的日期，保护专利申请人的在他国的权益)，及其20 643件专利申请。这些专利申请的法律状态分布见表1。

表1 检索结果的法律状态分布

注：+包括视为撤回、撤回、驳回等；++包括部分无效；+++包括过期、未续费、视为放弃、放弃等；++++在《Espacenet》没有状态信息

2.2 形势与趋势

本研究统计了专利发展状况相关的一些指标，包括年专利族量、年专利申请量、年活跃申请人、年活跃发明人(图 1)。其中，年活跃申请人、年活跃发明人分别指每年新增的专利族所涉及的申请人、发明人的量。此外，本研究还利用Logistic模型对枸杞子专利的技术生命周期进行了分析(图 1-(c，d)，表 2)，借助R语言(3.1.2，The R Foundation for Statistical Computing)的非线性最小二乘法(Nonlinear Least Squares，NLS)函数，以年份为自变量，专利族总量、申请总量分别为因变量，对Logistic函数进行拟合，并优化拟合结果，借此分析技术生命周期。图中的点表示实际值，线表示拟合值，公式表示拟合后的曲线。

注：A.年专利族量；B.专利族总量；C.年申请量；D.申请总量；E.活跃发明人；F.活跃申请人图1 专利相关指标变化与趋势

从图中可以看出，2011—2014年间的年专利族量增长十分迅速，年均增长率达20.48%。在此之前，专利族量与专利申请量在1993年、2001年、2005—2006年有3次跳跃性增长，前两次增长与《中华人民共和国专利法》(以下简称《专利法》)的第一、二次修订密切相关：《专利法》的第一次修订开放了药品和化学物质的产品专利保护，极大促进了枸杞子相关专利的申请；而《专利法》的第二次修订将国有单位的专利“持有”权改为“所有”等修改，提高了国有单位的专利申请热情。在2007—2010年间，综合专利族与专利申请量的因素来看，处于徘徊不前的境况。拟合结果显示：2015年、2016年的专利族量将达到21 778、24 750，专利申请量将达到22 847、25 553；专利族量、专利申请量预计分别于约2031年、2022年达到饱和值的一半，即成长期进入成熟期的分界点，饱和值分别为232 922、90 447，可见该领域目前处于成长期初期。饱和值的拟合结果显然难以令人信服，究其原因可能是该领域目前处于成长期初期，未来的发展还存在较多变数，较难预测。

本研究利用《世界传统药物专利数据库》中对于药材的标引信息，统计了每个专利涉及的药材数量(图 2)。结果显示，枸杞子的相关专利申请，比较重视4～13味药材的配伍，其专利申请量占专利申请总量的53.98%。

表2 Logistic模型部分拟合值

图2 专利族涉及的药材数量分布(大于三十味的未在图中标出)

2.3 国际格局

本研究提取出专利申请号中的地域代码，并对专利族优先权、所有专利申请的地域分布进行了统计(表 3、表 4)。专利族优先权申请的地域分布侧重反映哪些地域发明较多，而专利申请的地域分布则侧重于反映这些发明更倾向于在哪些地域申请保护。中华人民共和国除香港、澳门、台湾以外的地区(以下简称中国大陆)的专利族优先权申请量占总量的94.87%，具有绝对的优势，可见在枸杞子的开发方面中国大陆的开发者投入甚多。中国大陆的专利申请量占全部的90.23%，可以看出中国大陆是大部分申请人最希望申请专利保护的地域。

表3 专利族的优先权分布

表4 专利申请分布

2.4 功效

功效是药材的最重要的属性之一，本研究利用专利的国际专利分类(International Patent Classification，IPC)信息中包含的功效信息，对枸杞子相关发明专利的功效侧重点进行了分析。本研究使用的IPC号，除了专利申请的公开文档中标注的，还有《世界传统药物专利数据库》中经过人工阅读后标引的。IPC号一般包含5层及以上分类信息，包括部、大类、小类、大组、小组，从不同层次的对专利进行了分类，其中A61P小类含义是“化合物或药物制剂的特定治疗活性”，包含了专利涉及的功效信息。本研究对每个专利的每个IPC分类，利用正则表达式进行分析，提取并统计了其中包含的A61P小类内的大组(表 5)及小组(表 6)信息。

结果表明，枸杞子相关的发明专利关注最多的领域是全身保护或抗毒剂，包括解毒药、螯合剂、自由基清除剂或抗氧化剂等功能。此外，关注较多的还有其治疗消化系统疾病、代谢疾病、神经系统疾病、免疫或过敏性疾病等方面的功能。谈到具体的功效，这些专利申请关注最多的10项功效有：助消化、提高免疫、营养、治疗高血糖、治疗高血脂、治疗肝脏胆囊疾病、治疗高血压、治疗肾相关疾病、补血、安眠与镇静等。

表5 枸杞子专利IPC分类A61P小类内主要大组分布

表6 枸杞子专利IPC分类A61P小类内主要小组分布*

注：*小组及以下级别统一视为小组

2.5 剂型

为了适应不同的医疗和预防需要，需要根据方剂将原料药经过加工制成特定应用形式。剂型的目标是最大限度地、安全地发挥出药物具有的疗效、减少毒副作用，并使制剂的质量可控、性能稳定、使用方便[9]。本研究利用与上一小节相似的方法，统计了A61K9大组(以特殊物理形状为特征的医药配制品)内的小组分布情况(表 7)，从而了解该领域内剂型的申请情况。其中，含义前的点表示的是该小组的级别，点数越多级别越低。

第一位的是“丸剂、锭剂或片剂”，都是药材细粉与适宜的粘合剂或辅料通过一定方法制成的固体制剂，丸剂、锭剂都是传统的剂型之一，而片剂是最常见的现代剂型之一。“胶囊制剂”因其掩盖药物令人不适的味道与气味、提高药物生物利用率、提高药物稳定性、定时定位释放药物等优点，列第二位。第三位的“溶液”主要包括酒剂、口服剂等：酒剂用白酒或黄酒浸提药材制成的澄明液体制剂[10]，由于酒本身有行血活络的功效，易于吸收和发散，必要时可用冰糖或蜂蜜矫味，因此许多保健品以保健酒的形式出现；口服液是一种由汤剂与注射剂发展而来的新型制剂，有发挥疗效快、作用明显、服用携带方便、保存性能良好等特点[11]。列第四、五位的“块状；粒状；微珠状”及“细粒状”主要包括散剂、颗粒剂、纳米制剂等。散剂是多种药材粉末混合制成的制剂，是传统中药制剂之一，见效快、制作与携带方便。颗粒剂是在汤剂、散剂和糖浆剂的基础上发展来的，携带方便、服用简单、口感好、作用迅速[12]。中药纳米制剂是中药制剂的新尝试，利用物质粒子纳米化后往往表现出与常态完全不同的物理、化学和生物学的现象，用于提升和改善中药制剂性能[13]。

表7 枸杞子专利主要剂型分布

2.6 配伍

《世界传统药物专利数据库》提供了经过人工阅读后标引的专利关键词信息，本研究检索到所有的专利族中共有18 367个专利族有关键词标引信息。因此，本研究借助这个标引信息获取了每个专利族相关的药材，并统计了与枸杞子共现最多的10味药材及其中医分类[14](表8)。

枸杞子本身是一种补虚药-滋阴药，用于治疗阴虚病症，主要是其中的肾阴虚、肝阴虚。其用药配伍中，以虚实补泻为纲的配方思路主要有：酸甘化阴、甘腻滋填等。其中，酸甘化阴主要是治疗阴虚阳浮，许多酸敛药有养阴敛阳的作用，如五味子等，许多甘味药有补虚缓急、甘润增液的作用，如甘草等，合用可以化生阴液，濡润脏腑，收敛浮阳，以缓急迫[15]；甘腻滋填指治疗阴精亏损之证时，常用大队厚味之药，甘润滋腻，填补真阴。故此，枸杞子与酸味收敛药、甘味补气药配伍较多。

表8 与枸杞子共现最多的10味药材及其分类

3 讨论

专利申请信息分析表明，枸杞子开发目前处于快速发展初期，现有专利族总量不足预计饱和值的10%，仍有巨大的发展空间。结合现有专利的布局情况，未来的开发可以从以下几个方面开展：

第一方面，强化现有技术。目前，专利申请最多的功效集中于全身保护或抗毒剂及治疗消化系统疾病、代谢疾病、神经系统疾病和免疫或过敏性疾病等，充分证实了枸杞子在这些方面的良好效果，结合酸甘化阴、甘腻滋填的用药思路开发更多适应不同病情的组方及相关技术。

第二个方面，弥补技术空白。目前对于枸杞子功效的开发和利用仍存在不足，如《神农百草经》记载“周痹风湿，久服坚筋骨”，而治疗骨骼疾病的药物(IPC分类号：A61P19/00)相关的专利申请却较少。抓住类似的专利申请空白，可以避免受太多已有专利申请的限制。

第三个方面，扩大海外申请。中国大陆的专利族量和专利申请量均占了绝大部分，海外相关专利申请仍很匮乏。提高海外专利保护意识，合理申请海外专利，有助于把握国际市场，掌握国际市场的话语权。

第四个方面，注重深度加工。目前，枸杞子的开发程度还有待加深。目前开发较多的是4-13味中药配方，然而单味药提取物，深加工制品等开发较少，应该予以重视。其药物剂型主体仍停留在第一代剂型(丸散膏丹、酒露汤饮)、第二代剂型(片剂、胶囊、颗粒剂等)。也有一些如纳米制剂等新尝试，仍属少数。相比之下，西药剂型已经历5个发展阶段，除上述两代，还包括第三代缓释控释剂型，第四代靶向给药剂型，第五代脉冲式给药和自调式给药剂型。中药的开发，因紧密结合中药的特点，借鉴西药的剂型发展，开发属于自己的新型剂型。

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DevelopmentAnalysisofFructusLyciiinthePerspectiveofInventionPatent

MA Yunyun1，2，DANYang1，2，SUNZhiyi2，3*，LIUHaibo1，2*，PENGYong1，2

(1.InstituteofMedicinalPlantDevelopment，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100193，China；2.TheKeyLaboratoryofTraditionalChineseMedicinePatentInformationResources，StateAdministrationofTraditionalChineseMedicine，Beijing100080，China；3.EastLindenCompanyLimited，Beijing100080，China)

Fructuslyciiis dried ripe fruit ofLyciumbarbarumL.，also known as goji，and its best place of origin is Ningxia.It is a medicinal and edible herbs.In this study，in order to provide a reference for future development，the development status of goji has been analyzed in the view of invention patent.Goji is currently in the early or medium stages of development-term，there is huge space for future development and patent application.Chinese mainland put lots of investment in the development of goji，contrary to other regions.The most developed use of goji are systemic protection or anti-viral agents，treatment of digestive diseases，treatment of metabolic diseases，treatment of neurological disorders，treating immune or allergic diseases and other functions.Its common compatibility ideas are Suan-Gan-Hua-Yin，Gan-Ni-Zi-Tian.Many of the patent application is related to 4-13 kinds of medicine now，we can pay more attention to deep-processing，active ingredient，preparation technology and so on in the future.

FructusLycii；LyciumbarbarumL.；patent information；patent analysis；development status

2015-07-08)

北京市科学技术委员会“首都市民健康项目培育”项目(Z131100006813045)

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孙志一，高级工程师，研究方向：专利数据深加工与数据库建设；Tel：(010)62621975，E-mail：szy@eastlinden.com；刘海波，副研究员，研究方向：中药信息学；Tel：(010)57833165，E-mail：hbliu@implad.ac.cn

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.5.001