特利加压素与生长抑素治疗食管胃底静脉曲张出血的疗效meta分析

李佳婧，陈道荣（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆400016）

特利加压素与生长抑素治疗食管胃底静脉曲张出血的疗效meta分析

李佳婧，陈道荣△（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆400016）

目的评价2种血管活性药物（特利加压素及生长抑素）在治疗门脉高压导致的食管胃底静脉曲张所致的上消化道出血中的区别。方法采用Cochrane系统评价方法，检索Pubmed、Medline、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库，收集1995～2015年公开发表的关于特利加压素与生长抑素治疗食管胃底静脉曲张出血的临床随机对照试验，根据制定的纳入、排除标准筛选研究，并提取研究数据，使用Revman5.3软件进行数据分析。结果最终共纳入7篇研究，共包含992例肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者，特利加压素组止血率为87.7%，生长抑素组止血率为84.3%，相对危险度为1.33，95%可信区间0.93～1.91，两组止血率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论特利加压素与生长抑素在治疗食管胃底静脉曲张破裂出血时，止血效果无明显区别。

赖氨酸加压素/类似物和衍生物；生长抑素；食管和胃静脉曲张；胃肠出血；Meta分析

食管胃底静脉曲张破裂出血是危及肝硬化患者生命最重要的原因之一，对于静脉曲张破裂导致的出血，除内镜治疗及外科干预外，内科保守治疗同样有重要地位；在出血急性期，血管活性药物的应用能有效降低门脉压力，减少血流量，从而达到止血目的［1］。特利加压素（terlipressin）是一种天然精氨酸血管加压素类似物，通过兴奋位于血管平滑肌上的V1受体感受器发挥其收缩血管的药理作用［2］，生长抑素（somatostatin）主要通过抑制血管活性肠肽、胰高血糖素等扩血管肽的产生和释放，收缩血管，减少门脉血流，从而达到止血效果［3］。本文通过检索1995～2015年在国内外期刊公开发表的临床随机对照试验进行meta分析，评价2种药物在治疗食管胃底静脉曲张破裂出血方面的差异。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1检索策略计算机检索Pubmed、Medline、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库。论文发表时间限定：1995～2015年；英文检索词：terlipressin、somatostatin，限定词：randomized controlled trial；中文检索词：特利加压素、生长抑素、食管胃底静脉曲张。

1.1.2纳入及排除标准

1.1.2.1纳入标准（1）研究设计类型：在国内或国外公开发表的临床随机对照研究，不受发表语种限制。（2）研究对象：所有研究对象均通过B超或CT证实存在肝硬化，内镜诊断存在食管胃底静脉曲张，年龄16岁以上，对研究对象均进行肝功能Child分级。（3）治疗措施：特利加压素组使用特利加压素（首剂2mg静脉注射，后续1mg每4小时或每6小时静脉注射1次，直到出血停止24～48 h后停药）；生长抑素组使用生长抑素（首剂250μg静脉注射，后续250μg/h持续静脉泵入）。（4）结局指标：治疗24～48 h后出血停止，无呕血、血便，各项生命体征稳定。

1.1.2.2排除标准有冠心病或心律失常、原发性高血压、支气管哮喘、慢性肾功能不全等慢性疾病病史及妊娠者除外，且排除任何除食管胃底静脉曲张破裂来源的消化道出血，排除使用药物止血治疗前进行过内镜干预止血者。

1.2方法

1.2.1文献质量评价采用Cochrane协作网制定的“偏倚风险评估”工具进行文献质量评价，主要评价条目包括以下几个方面：（1）随机分配方法（是否使用盲法）；（2）分配方案隐藏；（3）对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采取盲法；（4）结果数据的完整性；（5）选择性报告研究结果；（6）其他偏倚来源。

1.2.2数据提取（1）纳入研究的基本特征：文献标题、研究者信息、刊物信息及发表时间、研究对象的基本情况（对象来源、年龄、性别、诊断依据等）；（2）试验设计：包括试验分组情况，2种药物使用剂量、用药方式、用药时间；（3）结局判断：明确止血治疗有效的标准。

1.3统计学处理使用Revman 5.3软件进行数据合并，采用相对危险度（OR）及95%可信区间（95%CI）作为效应指标，各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，对各研究结果间无统计学异质性（I2＜50%，P＞0.10）者，采用固定效应模型进行数据合并；否则采用随机效应模型进行数据合并。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1纳入研究特征及质量评价通过阅读题目和摘要排除非随机对照试验、重复发表、非临床研究文献，再进一步阅读全文严格按照纳入排除标准进一步筛选，最终纳入7项研究［4-10］，共包括992例肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血患者。

采用Cochrane协作网制定的“偏倚风险评估”工具进行文献质量评价，并制作“风险偏倚评估表”对研究偏倚做统一描述；纳入的7项研究中，所有研究在随机分配方面均使用盲法对研究对象进行分组；5项研究均对分配方案进行隐藏，2项研究未叙述是否使用分配方案隐藏。纳入的7项研究均对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采取盲法；其中5项研究结果数据完整，2项研究未叙述中途失访研究对象退组理由。所有纳入研究均未发现有对研究结果进行选择性报道的现象。

2.2两组止血率的meta分析纳入的各研究之间无统计学异质性（I2=4%，P=0.40），meta分析应采用固定效应模型合并相应的统计量，特利加压素组止血率为87.7%，生长抑素组止血率为84.3%；数据合并后OR为1.33，95%CI 0.93～1.91，两组止血率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

图1　两组止血率的meta分析

2.3敏感性和发表偏倚在将各个研究逐个剔除后，最终meta分析结果未见改变，说明本次分析的结果是稳定的，但由于本次分析纳入的研究数量较少，故未使用漏斗图对报道偏倚做评价。

2.4不良反应纳入的研究显示，特利加压素组不良反应较多，以腹部痉挛痛及血压升高为主，少数患者出现低钠血症。生长抑素组不良反应较少，主要为恶心、呕吐，偶可见低血糖发作，两组的不良反应大部分患者可自行缓解，少数患者予以对症处理后症状可缓解，其中5项研究［4-6，8-9］对两组不良反应发生率进行了统计学分析，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3　讨　论

食管胃底静脉曲张破裂出血已成为直接导致肝硬化患者死亡的主要原因之一，在出血急性期，有多种方案可供选择，其中药物保守治疗占重要地位。英国胃肠病学会指南研究小组在2015年针对肝硬化患者静脉曲张出血的首版（2000版）指南进行了全面修订，其中提到，急性出血期可使用血管加压素、生长抑素及其类似物进行止血治疗，且对特利加压素及生长抑素的具体用药方案进行了详细叙述，特利加压素推荐用量：每4小时静脉注射2mg；生长抑素推荐用量：先给予250μg负荷量静脉注射，随后以每小时250μg的速度静脉泵入，本文所纳入研究均采用上述标准剂量进行临床试验。

特利加压素是一种前体物质，进入体循环后经氨基肽酶的作用迅速转化成有活性的赖氨酸加压素，其半衰期可达6 h，给药几分钟内可使肝静脉压力梯度（HVPG）降低约20%［11］，其主要机制可能是直接与血管外平滑肌的V1受体结合，收缩血管，减少进入门静脉的血流量，快速有效降低门脉压力达到止血效果。特利加压素对血管的收缩作用具有选择性，其能选择性地收缩胃肠道的毛细血管床，而对于肝内静脉及肾血管的收缩作用并不明确，在降低门脉压力的同时，有效地增加肾小球滤过率，目前在治疗肝肾综合征方面，其效果是肯定的［12-15］。有研究表明，特利加压素在控制急性期出血方面是有效的，但并不能改善总体生存率，在单纯用于治疗门脉高压性出血时建议出血停止后可停药［16］，但具体停药时机尚有待大规模临床研究评估。

生长抑素不同于血管加压素，其不直接作用于血管，主要通过抑制胰高血糖素、血管活性肠肽等扩血管肽等的产生和释放，达到收缩血管、降低门脉压力的作用［17］，不同于特利加压素，其半衰期极短，对于门脉高压患者，生长抑素能迅速使门脉压力降低约50%，门脉压力降低的同时伴曲张静脉压力的下降，单次用药持续时间约5min，持续静脉泵入可达到持久而缓和地降低肝静脉压力梯度的作用，在肝硬化患者体内，血管活性物质（一氧化氮、胰高血糖素、血管活性肠肽、血管紧张素、去甲肾上腺素）的过度激活也参与了门脉高压的形成，而生长抑素对多种血管活性物质的释放有抑制作用［18］。因此，生长抑素降低门脉压力、达到止血的效果是多种机制参与的过程。

目前已有许多研究证实，特利加压素作为血管活性药物治疗食管胃底静脉曲张导致的上消化道出血是安全有效的［1-2，13，18］；在临床工作中，特利加压素在治疗肝肾综合征方面已得到较为广泛的应用，但由于其对外周血管有一定收缩作用，会引起手足疼痛，且易产生血压波动及腹部痉挛疼痛等情况，故目前国内该药在治疗静脉曲张破裂出血方面尚未得到大规模应用。本文通过收集近年来相关的临床研究，通过meta分析合并数据后发现，2种药物止血率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但因本文纳入研究较少、病例数有限，有2项研究［7，10］在生长抑素组的用药方式上有一定差异，部分中文研究［5，10］在是否使用盲法、分配隐藏等方面的处理方式不明确，研究结果的可靠性受一定影响，故2种药物的差异仍有待更多大样本、多中心的随机双盲临床对照研究进一步证实。

［1］Biecker E.Portal hypertension and gastrointestinal bleeding：diagnosis，prevention andmanagement［J］.World JGastroenterol，2013，19（31）：5035-5050.

［2］任成山，杨仕明.特利加压素治疗肝硬化静脉曲张破裂出血和肝肾综合征研究进展［J］.中国急救医学，2013，33（12）：1137-1144.

［3］方静，熊奇如，李方跃，等.生长抑素的血流动力学作用及机制［J］.安徽医药，2010，14（3）：346-348.

［4］Feu F，Ruiz del Arbol L，Bañares R，etal.Double-blind randomized controlled trial comparing terlipressin and somatostatin for acute variceal hemorrhage.Variceal Bleeding Study Group［J］.Gastroenterology，1996，111（5）：1291-1299.

［5］郭莲怡，吕冬梅.特利加压素治疗急性食管静脉曲张破裂出血临床研究［J］.重庆医学，2012，41（31）：3312-3313.

［6］洪小飞，童秀萍，吴深宝，等.特利加压素治疗食管胃底静脉曲张破裂出血39例［J］.医学导报，2014，33（2）：219-221.

［7］吕丰斌，王文杰，王岚.特利加压素治疗食管胃底静脉曲张破裂出血临床观察［J］.中国民族民间医药杂志，2013，22（10）：87.

［8］Walker S，Kreichgauer HP，Bode JC.Terlipressin vs.somatostatin in bleeding esophageal varices：a controlled，double-blind study［J］.Hepatology，1992，15（6）：1023-1230.

［9］Seo YS，Park SY，Kim MY，et al.Lack of difference among terlipressin，somatostatin，and octreotide in the control of acute gastroesophagealvaricealhemorrhage［J］.Hepatology，2014，60（3）：954-963.

［10］郑骁.特利加压素治疗门静脉高压食管胃底曲张静脉破裂大出血［J］.泰山医学院学报，2014，35（8）：757-759.

［11］BerzigottiA，Bosch J.Pharmacologicmanagementofportalhypertension［J］. Clin Liver Dis，2014，18（2）：303-317.

［12］Igaz P.Efficacy of somatostatin analogues in the treatmentofneuroendocrine tumours based on the results of recentclinical trials［J］.Orv Hetil，2014，155（48）：1908-1912.

［13］戚虎昶，凌静，卢芳芳.特利加压素临床研究进展［J］.解放军药学学报，2012，28（2）：169-172.

［14］Nazar A，Pereira GH，Guevara M，et al.Predictors of response to therapy with terlipressin and albumin in patientswith cirrhosis and type 1 hepatorenalsyndrome［J］.Hepatology，2010，51（1）：219-226.

［15］Singh V，Ghosh S，Singh B，etal.Noradrenaline vs.terlipressin in the treatmentofhepatorenalsyndrome：a randomized study［J］.JHepatol，2012，56 （6）：1293-1298.

［16］Wang C，Han J，Xiao L，etal.Efficacy of vasopressin/terlipressin and somatostatin/octreotide for the prevention of early variceal rebleeding after the initial control of bleeding：a systematic review and meta-analysis［J］. Hepatol Int，2015，9（1）：120-129.

［17］Thiele M，Krag A，Rohde U，et al.Meta-analysis：banding ligation and medical interventions for the prevention of rebleeding from oesophageal varices［J］.AlimentPharmacol Ther，2012，35（10）：1155-1165.

［18］Bhutta AQ，Garcia-Tsao G.The role ofmedical therapy for variceal bleeding［J］.GastrointestEndosc Clin NAm，2015，25（3）：479-490.

Meta analysis on effectof terlipressin and somatostatin in treatmentof acute gastroesophageal varicealhemorrhage

LiJiajing，Chen Daorong△（Department of Gastroenterology，First Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

【Abstract】Objective To evaluate the difference between the two kinds ofvasoactive agent terlipressin and somatostatin in treating acute gastroesophageal variceal hemorrhage caused by portal hypertension.MethodsBy adopting the Cochrane sys tematic evaluationmethod，the randomized controlled trials（RCT）of terlipressin and somatostatin in the treatmentofacute gastroesophageal variceal hemorrhage published during 1995－2015 were retrieved from Pubmed，Medline，CNKI，Wanfang database，Chinese biomedical and medical database and screened according to the predefined inclusion and exclusion criteria，then the study datawere extracted and performedmeta analysis by the Revman 5.3 software.Results7 RCTwere finally included，involving 992 patientswith liver cirrhosis and gastroesophageal variceal hemorrhage，the hemostasis rate was 87.7%in the terlipressin group and 84.3%in the somatostatin group，the relative risk ratiowas1.33，95%credibility interval（CI）was［0.93，1.91］，thedifference in hemostasisbetween the twogroupswasnotstatistically significant（P＞0.05）.ConclusionTerlipressinand somatostatin haveno obviousdistinction in the treatmentofacute gastroesophagealvaricealhemorrhage.

Lysine vasopressin/analogs&derivatives；Somatostatin；Esophageal and gastric varices；Gastrointestinalhemorrhage；Meta-analysis

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.02.004

A

1009-5519（2016）02-0170-03

李佳婧（1991-），硕士研究生，主要从事消化内科临床工作。

，E-mail：chendrcdr@qq.com。

2015-09-15）