胚胎移植后血β-HCG值预示孕早期妊娠结局的价值

王增艳，祝文晶，张丹，徐艳文

(中山大学附属第一医院妇产科生殖医学中心，广州　510080)



胚胎移植后血β-HCG值预示孕早期妊娠结局的价值

王增艳*，祝文晶，张丹，徐艳文

(中山大学附属第一医院妇产科生殖医学中心，广州510080)

目的探讨卵母细胞受精后17 d(D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d)血β-HCG值与早期妊娠结局的相关性。方法分析我院2012年1月至2015年1月通过IVF/ICSI/FET助孕方式成功受孕并按时返院复查的患者共523例，按照血β-HCG值分组，分析各组早孕期不同妊娠结局的发生率；用ROC曲线分析血β-HCG值预测早孕期各种妊娠结局的意义以及界值。结果随着卵母细胞受精后17 d血β-HCG值增加，患者的生化妊娠率由60.0%降至0，多胎率由0增加至13.3%，胚胎停育率由55.6%下降至0，宫外孕率由22.2%下降至0；血β-HCG值预测生化/临床妊娠的界值为 213.15 U/L，ROC曲线下面积(AUC)为0.917，敏感度0.848，特异度0.906；预测单胎/胎妊娠的界值为986.65 U/L，AUC为0.906，敏感度0.828，特异度0.713；预测双胎/三胎的界值为2 206.5 U/L，AUC为0.611，敏感度0.333，特异度0.069；预测单胎停育/持续妊娠的界值为270.57 U/L，AUC为0.631，敏感度0.889，特异度0.406。结论卵母细胞受精后17 d血β-HCG值可以较好预测生化/临床妊娠以及单胎/多胎妊娠；而对于双胎/三胎、单胎停育/持续妊娠的预测价值不大。

β-HCG；妊娠结局；胚胎移植

【Abstract】

Objective：To explore the relationship between β-HCG value at 14 days after Day 3 embryo transfer or 12 days after Day 5 embryos transfer and the outcome of early pregnancy.

Methods：The data of 523 pregnant women with IVF/ICSI/FET in our hospital from January 2012 to January 2015 were analyzed. The women were divided into 9 groups according to β-HCG value，and the clinical pregnancy outcome of each group was analyzed. The significance of predicting the outcome of pregnancy was evaluated by the area under ROC curve (AUC) and β-HCG value.

Results：Along with the increase of β-HCG value at 17 days after fertilization，the biochemical pregnancy rate was decreased from 60.0% to 0，and the multiple births rate was increased from 0 to 13.3%，as well as the embryo arrest rate (55.6% to 0) and ectopic pregnancy rate (22.2% to 0) were decreased. The cutoff value of β-HCG for predicting biochemical pregnancy was 213.15 U/L，and AUC was 0.917，sensitivity 0.848，specificity 0.906. The cutoff value of β-HCG for predicting singleton or multiple births was 986.65 U/L，and AUC was 0.906，sensitivity 0.828，specificity 0.713. The cutoff value for twins or triplets was 2 206.5 U/L，and AUC was 0.611，sensitivity 0.333，specificity 0.069. The cutoff value for singleton miscarriage or ongoing pregnancy was 270.57，and AUC was 0.631，sensitivity 0.889，specificity 0.406.

Conclusions：The β-HCG value at 17 days after fertilization can predict the biochemical or clinical pregnancy，singleton or multiple births，but the predictive value is not significant for predicting twins/triplets or singleton miscarriage/ongoing pregnancy.

(JReprodMed2016，25(9)：776-781)

随着辅助生殖技术的发展，临床妊娠率及抱婴率不断增高，目前国内很多IVF中心的妊娠率可以高达60%～70%，随着妊娠率的增高，各种不良妊娠结局也在不断增多。大多数通过IVF助孕的患者都会在医院严密随诊，有比较完整的随诊资料，故为我们研究如何通过早孕期血β-HCG值预测妊娠结局提供了珍贵资料。很多研究提示胚胎移植后验孕日血β-HCG值与孕早期妊娠结局存在一定关系[1-4]。随着胚胎着床后妊娠时间的延长，绒毛膜分泌入血的β-HCG越来越多，异常妊娠患者β-HCG值与正常患者不同，移植胚胎日龄不同移植后β-HCG水平也不同。临床上医生们大致认为血β-HCG值越低越可能是异常妊娠(生化妊娠、宫外孕、胚胎停育等)，临床上如何根据患者验孕日血β-HCG值来判断预后尚无统一的界值。研究早孕期血β-HCG值预测妊娠结局的价值，不仅可以为IVF患者早期判断妊娠预后，也可以根据血β-HCG值评估自然妊娠孕妇早孕期的妊娠预后。

材料与方法

选择2012年1月至2015年1月在我院生殖医学中心通过IVF/ICSI-ET或冻融胚胎移植(FET)方法助孕后成功受孕的患者。

纳入标准：(1)移植后14 d(D3胚胎)或移植后12 d(D5胚胎，不包括D6胚胎)在本中心抽血检查血清β-HCG(>6 U/L即为阳性)；(2)阳性后3周在本中心行超声检查确定是否临床妊娠；(3)临床妊娠患者有完整的随访资料至妊娠结束。

排除标准：(1)黄体期应用HCG肌肉注射进行黄体支持；(2)不满足纳入标准的患者。

二、研究方法

1.超排卵方案：(1)新鲜周期：采取我中心常规超排卵方案，取卵后D3或D5选择1～3个卵裂球胚胎或囊胚进行移植，移植后采用不同剂型的黄体酮(肌注/口服/阴道给药)进行黄体支持。(2)冻融胚胎移植周期：自然周期监测排卵，排卵后D3或D5进行解冻D3/D5胚胎移植；人工周期在早卵泡期开始口服雌激素刺激内膜生长，至少10 d后，内膜厚度达到8 mm时使用肌注黄体酮转化内膜，内膜转化后第3天/第5天进行解冻D3/D5胚胎移植。

2.血清β-HCG检测：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d抽血检测β-HCG值。测定方法采用化学发光法(美国贝克曼公司DIX80，试剂盒亦由该公司提供)。

3.妊娠结局随访：确定临床妊娠的患者均随访至妊娠结束(流产、早产或足月分娩)。我中心所有患者成功妊娠后，专人定期电话随访，记录完备的随访数据。

三、统计方法

采用统计软件SPSS 21.1进行统计分析。β-HCG值为非正态分布，故采用中位数进行描述性统计，不同血β-HCG值组间妊娠结局的比较使用χ2检验；采用ROC曲线计算预测妊娠结局最大敏感度和特异度的界值。

ROC曲线下面积(AUC)的统计学意义如下：AUC<0.5没有预测价值；0.5≤AUC<0.7具有较少的预测价值；0.7≤AUC<0.9具有中度预测价值；0.9≤AUC<1具有高度预测价值。

结　　果

一、患者移植胚胎基本资料

符合纳入标准及排除标准的523例患者纳入研究，患者的移植胚胎数、助孕方式以及移植胚胎的日龄见表1。

二、不同血β-HCG值范围的妊娠结局

根据血β-HCG值的水平分组，从不同血β-HCG值的临床结局可以看出，随着血β-HCG值的增加，临床妊娠率不断升高，生化妊娠率不断降低，血β-HCG值在1 000 U/L以上时生化妊娠率为0；随着血β-HCG值增加，多胎率相应增加；异常妊娠(胚胎停育)发生率降低(表2)。

表1　纳入研究患者的基本资料(n)

表2　不同β-HCG值的临床结局[n(%)]

注：*该例患者失访；**胚胎停育：空孕囊未见胎心，或者曾经有胎心后来胎心消失。

三、血β-HCG值对妊娠结局的评估意义

通过ROC曲线可以评估血β-HCG值预测妊娠结局的界值以及意义。

血β-HCG值预测生化/临床妊娠的ROC曲线结果显示：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d，预测生化妊娠或临床妊娠的界值是213.15 U/L，AUC为0.917，预测敏感度为0.848，特异度为0.906(图1 A)。

血β-HCG值预测单胎/多胎妊娠的ROC曲线结果显示：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d，预测单胎妊娠或多胎妊娠的界值是986.65 U/L，AUC为0.906，敏感度为0.828，特异度为0.713(图1 B)。

血β-HCG值预测双胎/三胎妊娠的ROC曲线结果显示：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d，血β-HCG值对双胎或三胎妊娠的预测价值较低，预测界值2 206.5 U/L，AUC面积为0.611，预测的敏感度为0.333，特异度为0.069(图1 C)。

血β-HCG值预测单胎停育/持续妊娠的ROC曲线结果显示：D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d，单胎停育或持续妊娠的预测界值270.57 U/L，敏感度为0.889，特异度为0.406，AUC面积为0.631(图1 D)。

A：预测生化妊娠与临床妊娠；B：预测单胎与多胎妊娠；C：预测双胎与三胎妊娠；D：预测单胎停育与持续妊娠图1　血β-HCG值预测妊娠结局的ROC曲线

讨　　论

辅助生殖助孕的患者在胚胎移植后等待验孕结果期间，多处于对妊娠结局未知的焦虑中，医生早期解读血β-HCG值的意义有利于安抚患者情绪并进一步监测和判断妊娠预后。

β-HCG是由合体滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素，约在受精后第6天受精卵滋养层形成时开始微量分泌，受精后10 d血中可以测出β-HCG。血β-HCG水平与滋养细胞数量以及活性成正比，妊娠早期分泌量增加很快，呈直线上升，至孕8～10周达峰值，持续1～2周后迅速下降至峰值的10%，持续到分娩。血β-HCG值反映的是绒毛滋养层细胞的功能状态，可预测先兆流产、宫外孕等妊娠结局，数值升高也与多胎有关[4-5]，很多研究提示妊娠早期血β-HCG水平低下与不良妊娠结局有关[6-7]，与本研究结果一致。

早孕期血β-HCG增长非常迅速，所以在研究血β-HCG值与妊娠预后关系时需要准确计算胚胎日龄，宫腔内人工授精(IUI)或指导同房的助孕方式有时不能准确判断受精时间以及胚胎日龄，IVF可以精判受精日及胚胎日龄；另外，既往有研究评估胚胎移植后某一验孕日的水平预测妊娠预后的意义，但没有区分移植胚胎的日龄[8]；精确胚胎日龄的研究中也仅分析D3胚胎移植后血β-HCG值[4]。通常IVF移植胚胎日龄为D3/D5/D6，本研究纳入的病例均为IVF/ICSI/FET助孕患者，所以检测在卵母细胞受精后17 d(即D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d)的血β-HCG值，可以更加准确评估其早孕期水平与妊娠结局的关系。

本研究资料显示，胚胎移植后血中β-HCG值与妊娠结局有关，随着血β-HCG值的升高，临床妊娠率升高，生化妊娠率降低，血β-HCG≤100 U/L时，生化妊娠率高达60%，β-HCG>1 000 U/L时，本研究病例中无一例生化妊娠出现。血β-HCG<200 U/L的70例患者中，有27例(38.6%)为生化妊娠，本研究共出现33例生化妊娠，其中27例(81.8%)患者D3/D5胚胎移植后14 d/12 d血β-HCG<200 U/L。以上数据提示临床医生对于卵母细胞受精后17 d血β-HCG在200 U/L以下的患者要高度怀疑生化妊娠可能，但尚不能宣告患者生化妊娠而停用补充黄体药物，因为大多数患者(61.4%)为临床妊娠。可以充分告知患者病情，让其有心理准备，增加复查次数，如下降或未升高，确定生化妊娠后停用补充黄体药物；如继续增长，也有临床妊娠可能，须继续监测。

血β-HCG在100 U/L以下的临床妊娠均为单胎，100 U/L以上的各组均有双胎，且双胎比率随β-HCG值升高而增加。600 U/L以上出现三胎，2 000 U/L以上30例病例中仅有2例单胎(6.7%)，所以对于β-HCG值高的患者要考虑到双胎的可能，警惕三胎等高序多胎。可以约患者提前复诊超声，如为多胎可提前安排减胎手术。进一步分析本研究资料，结果显示血β-HCG值较低的病例双胎妊娠结局不佳，停育风险较大。血β-HCG值在100～200 U/L的双胎2例，其中1例双胎之一停育；200～300 U/L的双胎也有3例，其中1例双胎停育。所以对于血β-HCG值在300 U/L以下的双胎要警惕胚胎停育的可能。

对于单胎妊娠，血β-HCG值较低时，胚胎停育及宫外孕的发生率增加。本研究9例患者血β-HCG值在100 U/L以内，其中5例患者胚胎停育，2例宫外孕。随着血β-HCG值增高，胚胎停育及宫外孕发生率逐步下降。所以在血β-HCG值较低时要警惕胚胎停育及宫外孕可能，尤其是宫外孕，在超声检查之前要告知患者宫外孕可能，若为宫外孕继续黄体支持有风险，医嘱这类患者不要远行，腹痛或阴道出血及时随诊。

我们通过ROC曲线计算血β-HCG值预测妊娠结局的界值和意义。本研究共有生化妊娠33例，临床妊娠490例，通过ROC曲线可以看出卵母细胞受精后17 d的血β-HCG值可以预测生化或临床妊娠，预测界值是213.15 U/L，AUC为0.917，具有高度预测价值，与前一部分数据相符，本研究中大部分生化妊娠病例血β-HCG<200 U/L。

血β-HCG值对单胎与多胎也有较好的预测价值，这与既往研究报道[9-10]相符。本研究共有单胎319例，双胎和三胎171例，用卵母细胞受精后17 d血β-HCG值来预测单胎或多胎妊娠的临界值为986.65 U/L，AUC为0.906，提示具有高度预测价值。而血β-HCG值对双胎与三胎预测价值较差。临床上经验一般认为胚胎停育或宫外孕患者的血β-HCG相对降低，但本研究结果提示血β-HCG对单胎停育或宫外孕与持续妊娠的预测价值较差，这与研究预期结果不一致，可能还需要更大样本量的研究来证实。

本研究纳入单胎病例共319例，除外有胎心宫外孕16例(临床上很多有胎心的宫外孕绒毛活性较好，血β-HCG值与正常妊娠相似)，共有69例胚胎停育，234例单胎持续妊娠。用卵母细胞受精后17 d血β-HCG值来预测单胎停育或持续妊娠的AUC为0.660，提示预测价值低。由第一部分资料分析可以看出胚胎停育的患者比例在血β-HCG值范围为401～500 U/L时最低，之后不降低反而升高。这与之前报道[1，11-14]不符合。可能与病例选择有关，可以进一步扩大样本量分析；另外也有研究提示移植胚胎的评分，尤其是滋养层细胞评分与β-HCG有关[15]，本研究未分析移植胚胎的评分可能也造成偏倚。

综上所述，卵母细胞受精后17 d(即D3胚胎移植后14 d或D5胚胎移植后12 d)血β-HCG值与孕早期妊娠结局有关，随着血β-HCG值的升高，生化妊娠率降低，多胎妊娠发生率升高；血β-HCG值可以很好地预测生化妊娠及多胎，预测生化妊娠的界值为213.15 U/L，预测多胎妊娠的界值为986.65 U/L。

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[编辑：辛玲]

Relationship between β-HCG value after embryo transfer and early pregnancy outcome

WANG Zeng-yan*，ZHU Wen-jing，ZHANG Dan，XU Yan-wen

CenterforReproductiveMedicine，FirstAffiliatedHospital，SunYat-senUniversity，Guangzhou510080

β-HCG；Pregnancy outcome；Embryo transfer

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.09.003

2016-01-18；

2016-02-01

国家自然科学青年基金项目(No：81200473)

王增艳，女，山西运城人，博士，主治医师，生殖医学专业.(*

，Email：wzengyan@hotmail.com)