新型嵌段共聚物的合成及其作为药物载体的应用研究

许　娟

(广东东阳光药业有限公司，广东东莞 523000)



新型嵌段共聚物的合成及其作为药物载体的应用研究

许娟

(广东东阳光药业有限公司，广东东莞 523000)

通过调控嵌段共聚物的嵌段组成可实现水-油两亲，并可在水相中形成的稳定的胶束，从而为难溶性药物的负载提供了可能。该研究合成一种新型的两嵌段的聚丙烯酸异丁酯-b-聚甲基丙烯酸吗啉乙酯共聚物PMAQ-b-PMEMA。并对两亲性嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA胶束的物理性能和对紫杉醇的负载能力进行了研究。研究结果表明，PMAQ-b-PMEMA胶束稳定性良好，负载紫杉醇能力较强，是一种优良的难溶药物载体。

胶束，嵌段共聚物，紫杉醇

紫杉醇是目前临床上用于治疗卵巢癌和乳腺癌的主要抗癌药物。紫杉醇一般通过静脉注射给药，但紫杉醇在水中溶解度较低，只有1μg/mL，必须采取措施进行增溶。

两亲性嵌段共聚物在水溶液中可形成球形的胶束。胶束内核由疏水性嵌段构成，胶束外壳由亲水性嵌段构成。紫杉醇可通过物理包埋作用，进入胶束内核，从而增加溶解度。另外，胶束的粒径比较小，一般在200nm以下，这使之不易被网状内皮组织吞噬，从而在血液中更稳定[1]。

聚甲基丙烯酸吗啉乙酯(PMEMA)是一个弱多碱，在很宽的pH 范围内都是可溶的，并且有逆温的溶解行为，这在难溶药物输送体系中有很大的应用潜力。聚丙烯酸异丁酯是一种可生物降解聚合物材料[2]。

本文通过经典的RAFT方法，合成了一种新型的两亲性嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA，并对其胶束稳定性和负载紫杉醇性能进行了研究。

1　实验部分

向干燥的反应釜内，加入0.78g单体MAQ和0.34mL链转移剂BTBA和0.02g引发剂AIBN和50mL二氧六环，以鼓泡的方式通入氮气 30min，升高到80℃并恒温搅拌反应36h，冰水浴终止反应，以水为沉降剂重复沉降3次，得到黄色固体粉末，60℃真空干燥，得到PMAQ-CTA。

向另一干燥的反应釜内，加入0.5g PMAQ-CTA大分子链转移剂和1.0mL MEMA 单体和0.01g引发剂AIBN和15mL二氧六环中，室温搅拌30min，以鼓泡的方式通入氮气 30min，升高到80℃并恒温搅拌反应36h，将聚合管放入冰水浴中终止反应，以石油醚为沉降剂重复沉降3次，得到淡黄色固体粉末，真空干燥，即为目标共聚物，其合成路线见图1。

图1　PMAQ-b-PMEMA合成路线图

2　结果与讨论

2.1嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA的结构表征

利用1H-NMR(CDCl3为溶剂，TMS为内标)测定产物结构，测试结果表明，成功合成了目标产物。利用GPC(THF为流动相)对嵌段共聚物进行分子量表征。表征结果表明，嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA的重均分子量为Mw=15000～18000。

2.2临界胶束浓度测定

采用芘荧光光谱法测定产物的临界胶束浓度，通过检测芘分子在335 nm和333 nm处的吸光度值计算产物的临界胶束浓度[3]。每一样品重复检测五次。测试结果表明，临界胶束浓度为7.20μg/mL，具有优良的稳定性。

2.3载药能力测试

嵌段共聚物胶束的载药能力测试方法如下：称取适量的嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA与原料药紫杉醇溶于四氢呋喃溶液中，其中PMAQ-b-PMEMA与紫杉醇的质量比为10∶1，室温搅拌30min，然后加热至65℃搅拌，蒸发四氢呋喃，获得载药胶束溶液，以8000r/min速度离心30min，再通过滤膜滤除未负载的原料药紫杉醇，进一步冷冻干燥，获得载药样品。取一定量的载药样品溶于50mL 95%的乙醇溶液，超声20min使药物溶出，提取液经0.45μm微孔滤膜过滤后，在318nm处检测其紫外吸收值。测试结构表明，室温下，嵌段共聚物的载药量为质量分数(9.5± 0.5)%。

3　结论

针对紫杉醇溶解度低的难题，本文通过经典的RAFT方法制备了一种新型的嵌段共聚物PMAQ-b-PMEMA，PMAQ-b-PMEMA可以在水溶液中形成稳定的胶束。PMAQ-b-PMEMA胶束最高可以负载10.0%的紫杉醇，是一种良好的增溶载体。

[1] Barreiro I R，Bromberg L，Temenko M. Solubilization and stabilization of camptothecin in micellar solutions of pluronic-g-poly(acrylic acid) copolymers [J]. J. Cont. Rel.，2014，97(3)：537-549.

[2] Shuai X T，Ai H. Micellar carriers based on blok copolymer of poly(N-isopropylacrylamide) and ethyl tryptophan as side groups：preparation，in vitro and in vivo evaluation [J]. J. Cont. Rel.，2006，116(3)：322-329.

[3] Chiappetta D，Sosnik A. Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) block copolymer micelles as drug delivery agents：improved hydrosolubility，stability and bioavailability of drugs [J]. Eur. J. Pharm. Biopharm.，2014，66(2)：303-307.

Study on Synthesis of Novel Block Copolymers and Their Application as Drug Carriers

XU Juan

(Guangdong HEC Pharm Co. Ltd.，Dongguan 523000，Guangdong，China)

The formation of water oil two amphiphilic block copolymer can be realized，and the stable micelle can be formed in the aqueous phase，thereby providing the possibility for the loading of the insoluble drug. In this paper，a new two amphiphilic block copolymer PMAQ-b-PMEMA was synthesized. The physical properties of the block copolymer PMAQ-b-PMEMA micelles and the loading capacity of paclitaxel were studied. The results showed that PMAQ-b-PMEMA has good stability and strong ability of paclitaxel loading，and is an excellent drug carrier for drug delivery.

micelle，block copolymer，paclitaxel

O 631