氨磷汀配合奈达铂同步放化疗局部晚期鼻咽癌的临床分析

李素芳，唐爽，钟声学，袁晓佳

广西科技大学第二附属医院放疗科，广西柳州 545005

氨磷汀配合奈达铂同步放化疗局部晚期鼻咽癌的临床分析

李素芳，唐爽，钟声学，袁晓佳

广西科技大学第二附属医院放疗科，广西柳州 545005

目的 研究观察氨磷汀配合奈达铂同步放化疗局部晚期鼻咽癌的临床效果。方法 从该院2013年6月—2015年5月间收治的局部晚期鼻咽癌患者中选取82例进行分组研究，对照组给予奈达铂+调强适型放疗治疗局部晚期鼻咽癌，观察组在对照组基础上加用氨磷汀配合治疗，观察两组间近期疗效、毒副作用的发生及其他不良反应等比较。结果 对照组近期临床疗效中有效率为97.56%、观察组为95.12%，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；随访1年内两组患者近期疗效，比较两组局部控制率均在87.8%～95.12%之间，远处转移均在2.44%～7.32%之间，两组差异无统计学意义（P＞0.05）；毒副作用比较中骨髓抑制、黏膜炎、口干燥症3项对照组比观察组的发生程度更高，而肝脏、肾脏毒性则两组程度相当，故骨髓抑制、黏膜炎、口干燥症中差异有统计学意义（P＜0.05），而肝脏和肾脏毒性中差异无统计学意义（P＞0.05）；在3级或3级以上黏膜炎发生率中对照组明显比观察组多，平均持续时间长，两组组间差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组中患者的白细胞、血红蛋白和血小板降低率中均比对照组少，两组组间差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论 氨磷汀配合奈达铂同步放化疗局部晚期鼻咽癌具有减低相关毒副作用对人体正常细胞起到防护的作用，具有临床实用推广的价值。

氨磷汀；奈达铂；晚期鼻咽癌

鼻咽癌是位于鼻咽部位黏膜上皮层的恶性肿瘤疾病，是我国南方沿海地区最常见的恶性肿瘤之一，现阶段对鼻咽癌的研究发现，鼻咽癌的病因主要是来自基因遗传、外部环境和EB病毒感染导致的，据世界卫生组织的不完全统计，80%的鼻咽癌发生在中国，严重威胁到了人们的生命健康，也是中国卫生组织重点预防和治疗的恶性肿瘤疾病之一[1-2]。鼻咽癌是一种对放射线中度敏感的恶性肿瘤，首选的治疗手段选择的是放射治疗，而且针对临床Ⅲ～Ⅳ期间的局部晚期鼻咽癌的患者，其标准治疗方法为同步放化疗方案的治疗[3-4]。铂类是鼻咽癌同步化疗中的首先得药物，患者在通过化疗的治疗过程中，虽然可以杀死或杀伤肿瘤细胞，但是同样也会对人体正常的细胞产生一定程度的不良损害。氨磷汀又称阿米福汀，是在美国被FDA批准上市的一种放射保护性，也是第一个泛细胞保护剂，氨磷汀是在人体组织中被细胞膜结合的碱性磷酸酶通过水解后脱磷酸再演变成的活性代谢物游离硫醇物质，这种物质可以保护人体正常组织免受放射化疗导致的细胞伤害，它是一种亲核性含硫的前体药物，能在放射治疗中对人体正常细胞组织起到防护作用[5]。该文对氨磷汀配合奈达铂同步放化疗局部晚期鼻咽癌的患者进行临床疗效研究，取得满意效果，现对2013年6月—2015年5月间收治的局部晚期鼻咽癌患者中选取82例患者相关资料作出如下分析报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从该院2013年6月—2015年5月间收治的局部晚期鼻咽癌患者中选取82例进行该次调查的研究，调查分为对照组和观察组两组，各组41例鼻咽癌患者，其中对照组中男性22例，女性19例，年龄20～68岁，平均年龄（41.7±2.4）岁，其中Ⅲ期25例，Ⅳ期16例；观察组中男性23例，女性18例，年龄21～67岁，平均年龄（40.1±2.8）岁，其中Ⅲ期24例，Ⅳ期17例。两组患者在性别、平均年龄、肿瘤病期等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法两组患者在治疗前均进行血常规、肝功能、肾功能、心电图、CT等检查，并在每次放化疗后都进行血常规、肝功能、肾功能的检查，治疗周期结束后再进行上述常规检查，并对每次检查结果记录在案。

1.2.1 放射治疗方法 两组患者均给予相同的放射治疗方案，采取调强适型放射治疗。调强放射治疗方法：患者取仰卧位，头颈肩部热塑膜固定体位，头正常仰伸位，双手自然放于体侧，CT扫描范围：头顶至锁骨下3 cm，扫描层厚间距为3 mm，增强扫描。扫描图像经局域网传至计划系统进行重建、计划设计、评估。靶区定义参照ICRU第50、62号报告原则。GTVnx：影像学及临床检查可见的原发性肿瘤部位及其侵犯范围；GTVrpn：咽后转移淋巴结；GTVnd：颈部转移淋巴结。PGTVnx为GTVnx外放3 mm（在脑干、脊髓、视交叉、视神经等处时应与上述器官有5 mm距离）；临床靶区（clinical target volume,CTV）：CTV1：包括GTVnx+GTVrpn+5～10 mm（外放范围根据临床和解剖结构特殊可适当调整）+相应鼻咽腔黏膜及黏膜下5 mm。CTV2：涵盖CTV1，同时根据肿瘤侵犯位置和范围适当考虑包括鼻腔后部、上颌窦后部、翼腭窝、部分后组筛窦、咽旁间隙、颅底、部分颈椎和斜坡，主要根据鼻咽解剖及肿瘤的生物学行为确定相应的CTV2，CTVnd：需预防的淋巴引流区。计划靶区（planning target volume,PTV）：上述对应各靶区外扩3 mm。危及器官如晶体、脊髓、脑干、视神经、视交叉、颞叶、腮腺等剂量要求低于最小耐受剂量。至少一名副主任以上医师和物理师共同确认靶区和DVH图（包括处方剂量和危及器官限值）后，在模拟机下复核中心位置无误后，摆位开始放疗。

1.2.2 放疗处方剂量 PGTVnx、PGTVrpn剂量69.75～74.25 Gy /31～33 fx，PGTVnd剂量 69.76 Gy/33 fx,PCTV1剂量 60～62.4 Gy/30～32 fx,PCTV 2、PCTVnd剂量 50～56 Gy/32～30 fx,100%剂量覆盖95%体积，95%剂量覆100%体积。

给予患者在放射治疗期间进行2～3个周期的化疗，放射治疗进行3个月后疗效判定。

1.2.3 化学治疗方法 ①两组在进行化学治疗前均给予5-轻色胺受体阻断剂、碱化尿液等治疗；②对照组使用奈达铂(国药准字H20050563)同期调强适型治疗，药物剂量为80 mg/m2，药物使用时间为化疗第1、22、43天给予患者行静脉滴注，化疗期间定期复查血常规、肝功能、肾功能、心功能等；③观察组在对照组使用的奈达铂同时调强适型治疗的基础上加上氨磷汀(国药准字H20010403)化疗药物静脉滴注，为预防患者出现过性低血反应，化疗前先予以患者1 000 mL静脉液体补充后行使用氨磷汀，氨磷汀使用时间需为化疗前30 min静脉滴注，药物使用剂量为500 mg/m2氨磷汀+50 mL的0.9%生理盐水，静脉滴注时间以15 min为宜；④对照组治疗中每21天为1个疗程，需行3个疗程治疗，观察组治疗在对照组周期疗程基础上使用2个疗程或2个疗程以上的氨磷汀静脉注射。

1.3 准入标准

①所有患者和家属在入选该次调查前均详细了解了该次调查的治疗方案和过程，并签署了调差研究同意书；②所有鼻咽癌患者属于初治患者，参照我国2008年鼻咽癌分期判断对所有患者进行鼻咽癌分期为Ⅲ～Ⅳ期，且在该次调查研究前均未发生病灶远处转移，其病理分析为Ⅱ型或Ⅲ型非角化癌或未分化癌；③所有鼻咽癌患者均属于局部晚期鼻咽癌，一般状况均为良好，其PS功能状态评分≥75分，且患者之前从未进行过化疗方案的治疗；④所有鼻咽癌患者5年内未使用过免疫抑制剂的药物；⑤所有患者均未做过外科手术治疗；⑥患者血常规检验指标正常，血小板计数≥10×1010个/L，白细胞计数≥0.4× 1010个/L；⑦所有患者均不存在明显的其他化疗禁忌症。

1.4 排除标准

针对以上符合准入标准的患者进行以下条件的排除：①2个月内若接受过相关抗肿瘤治疗的患者；②患者患有严重的心脏、肝脏、脾脏等重大气管的并发症的；③准入的患者对该次调查所使用的相关药物具有过敏反应的；④女性患者处于妊娠期或哺乳期的；⑤患者患有精神病史的；⑤在治疗过程中不配合治疗的患者[6]。

1.5 疗效判定

1.5.1 近期疗效判定标准 ①完全缓解：所有病灶消失，且维持28 d以上；②部分缓解：病灶最大径总和减小≥50%，且维持28 d以上；③稳定：病灶最大径总和减小范围在25%～50%之间，无新病灶产生；④无效：病灶最大径增大≥25%，或者出现新病灶。

1.5.2 局部控制率和远处转移率公式 ①局部控制率=肿瘤及淋巴控制例数/总例数×100%；②远处转移率=肿瘤及淋巴转移例数/总例数×100%

1.5.3 化疗毒副作用判定标准 参照WHO化疗毒性反应分级标准和美国放疗肿瘤学协作组标准对该次研究的化疗期间毒副作用进行判定分级：①0级，血红蛋白＞110 g/L，白细胞≥4×109/L，粒细胞＞5×109/L，血小板＞100×109/L，无出血现象、无恶心、呕吐、腹泻、过敏、便秘等现象；②Ⅰ级，血红蛋白95～109 g/L之间，白细胞（3～3.9）×109/L之间，粒细胞（1.5～1.9）×109/L之间，血小板（75～99）×109/L之间，有淤血，出现红斑且有痛感，出现恶心、短暂性腹泻、水肿及，间歇性便秘等症；③Ⅱ级，血红蛋白80～94 g/L之间，白细胞（2～2.9）×109/L之间，粒细胞（1～1.4）×109/L之间，血小板（50～74）×109/L之间，有轻度出血，口腔出现小溃疡，可勉强进食，出现暂时性呕吐，出现超过2 d的腹泻，有支气管痉挛现象，出现持续性便秘；④Ⅲ级，血红蛋白65～79 g/L之间，白细胞（1～1.9）×109/L之间，粒细胞（0.5～0.9）×109/L之间，血小板（25～49）×109/L之间，严重失血现象，出现大溃疡，不能进食，出现呕吐且需要达到需要治疗的程度，不能耐受腹泻，有支气管痉挛且需要药物控制，有严重便秘；⑤Ⅳ级，血红蛋白＜65 g/L，白细胞＜1×109/L，粒细胞＜0.5×109/L，血小板＜25×109/L，出现出血性衰竭，不能进食，呕吐感难以控制，出现血性腹泻，支气管出现变态反应，出现肠梗阻、中毒性巨结肠[7-8]。

1.6 观察指标

①对两组患者进行近期疗效观察，至2016年5月截止，82例患者均未出现失访，随访率为100%；②观察两组患者相关毒副作用并进行等级划分，其中包含骨髓抑制、黏膜炎、口干燥症、肝脏毒性和肾脏毒性5项内容；③观察两组患者诱发黏膜炎、血液系统表现和其他不良反应的比较。

1.7 统计方法

所有数据都采用SPSS 19.0统计学软件进行统计和分析，所有计量数据采用均数±标准差（±s）表示；所有计数数据采用[n（%）]表示；计量资料采用 t检验，计数资料采用χ2检验，当P＜0.05时，组间差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期临床疗效比较

对照组明显缓解35例，部分缓解3例，病情稳定2例，无效1例，有效率为97.56%；观察组明显缓解34例，部分缓解 2例，病情稳定 3例，无效 2例，有效率为95.12%，两组组间差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000＞0.05）。见表1。

表1 两组患者近期临床疗效对比[n（%）]

2.2 两组患者远期疗效比较

对照组第1年局部控制率为95.12%、远处病灶转移扩散率为4.88%，观察组组第1年局部控制率为95.12%、远处病灶转移扩散率为2.44%。

表2 两组患者1年内随访疗效对比[n（%）]

2.3 两组患者毒副作用比较

两组患者在骨髓抑制、黏膜炎、口干燥症中，差异有统计学意义（P＜0.05），在肝脏和肾脏毒性中，差异无统计学意义（P＞0.05）。参见表3。

2.4 两组患者诱发黏膜炎的比较

对照组3级或3级以上黏膜炎发生率为41.46%，3级以上黏膜炎平均持续时间为（61.8±3.7）d，急性黏膜炎需要喂食管并进行鼻胃管或胃造口术17例，术后胃食管使用的平均持续时间为（58.7±4.1）d；观察组3级或3级以上黏膜炎发生率为4.88%，3级以上黏膜炎平均持续时间为（29.7±2.1）d，急性黏膜炎需要喂食管并进行鼻胃管或胃造口术2例，术后胃食管使用的平均持续时间为（29.5± 3.2）d。在3级或3级以上黏膜炎发生率中对照组明显比观察组多(χ2=13.427,P=0.000<0.05)，平均持续时间长(t= 48.312,P=0.000<0.05)，需行鼻胃管术的比率大(χ2=13.427, P=0.000<0.05)，胃食管使用的平均时间相对较长(t=35.494, P=0.000<0.05)，两组组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 两组患者血液系统表现比较

表3 两组患者在治疗中毒副作用对比[n（%）]

对照组中白细胞降低率为68.29%，血红蛋白降低率为36.59%，血小板降低率为51.22%；观察组中白细胞降低率为46.34%，血红蛋白降低率为19.51%，血小板降低率为21.95%。两组间血液系统表现观察组比对照组降低程度更小，两组组间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者血液系统表现对比[n（%）]

2.6 两组患者的其他不良反应

对照组出现除毒副作用外其他不良反应有恶心11例、头晕2例、皮疹和皮肤瘙痒3例、乏力和全身疼痛 4例、胸闷3例、咳嗽7例，观察组则出现恶心9例，头晕1例，乏力2例未出现皮肤瘙痒和皮疹、胸闷、咳嗽症状，两组其他不良反应比较中观察组明显较对照组有所缓解，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

局部晚期鼻咽癌患者的有效治疗手段之一就是放化疗治疗，目前治疗晚期局部鼻咽癌使用同期放化疗技术已达成共识，由于化疗药物的不良反应会增加患者的放射治疗反应,如口腔黏膜反应、皮肤反应，恶心、呕吐等等胃肠道反应和骨髓抑制等[9]。身体上的疼痛往往使得患者生活质量严重降低，使得治疗依从性下降，导致患者不愿接受后续的治疗，直接影响治疗效果。奈达铂抗肿瘤机制与顺铂相同，属第2代铂类抗肿瘤药物，该品进入细胞后，与DNA结合产生多种离子型物质，从而产生抗癌活性，抑制癌细胞DNA复制。而且从临床使用情况显示，具有治疗指数较高、抗瘤谱广、胃肠道毒副作用及肝肾毒性较低的优点[10-11]。在治疗过程中，放射线使得肿瘤细胞遭到破坏，从而达到杀死恶性肿瘤细胞的目的，但是这一过程并不能很好的甄别人体内正常细胞和恶性肿瘤细胞，所以往往会导致人体正常细胞也同样遭到损坏。氨磷汀的出现很好对人体在进行放化疗过程中的正常细胞的保护，它是一种有机硫的磷酸盐，其作用机制是在人体内经膜结合成碱性磷酸酶催化后分解成为活性硫醇，后通过组织细胞与DNA的核糖核酸结合，改变细胞染色体的结构，组织降解，而恶性肿瘤细胞中的碱性磷酸酶的的含量相比正常细胞膜中高200倍左右[12]，形成了明显的活性硫醇浓度差，氨磷汀作用在人体正常细胞中后，能有效避开人体内组织细胞中的自由基清除，从而达到放化疗治疗中减轻正常细胞的损害甚至加速细胞修复的作用。该文通过对82例局部晚期鼻咽癌患者进行分组治疗观察发现，对照组有效率为97.56%，观察组有效率为95.12%，两组组间差异无统计学意义。对照组第1年局部控制率为95.12%、远处病灶转移扩散率为4.88%，观察组组第1年局部控制率为95.12%、远处病灶转移扩散率为2.44%，两组患者在骨髓抑制、黏膜炎、口干燥症中差异有统计学意义（P＜0.05），在肝脏和肾脏毒性中差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组3级或3级以上黏膜炎发生率为41.46%，3级以上黏膜炎平均持续时间为（61.8±3.7）d，急性黏膜炎需要喂食管并进行鼻胃管或胃造口术17例，术后胃食管使用的平均持续时间为（58.7±4.1）d；观察组3级或3级以上黏膜炎发生率为4.88%，3级以上黏膜炎平均持续时间为（29.7±2.1）d，急性黏膜炎需要喂食管并进行鼻胃管或胃造口术2例，术后胃食管使用的平均持续时间为（29.5± 3.2）d。对照组中白细胞降低率为68.29%，血红蛋白降低率为36.59%，血小板降低率为51.22%；观察组中白细胞降低率为46.34%，血红蛋白降低率为19.51%，血小板降低率为21.95%。两组间血液系统表现观察组比对照组降低程度更小，两组组间差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组出现除毒副作用外其他不良反应有恶心11例、头晕2例、皮疹和皮肤瘙痒3例、乏力和全身疼痛4例、胸闷3例、咳嗽7例，观察组则出现恶心9例，头晕1例，乏力2例未出现皮肤瘙痒和皮疹、胸闷、咳嗽症状，两组其他不良反应比较中观察组明显较对照组有所缓解，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。姜红岩等[13]认为治疗有效率超过95.0%，第1年局部控制率达到90.0%以上，第1年远处病灶转移扩散率仅5.0%，另外邓健浩等[14]认为：治疗过程毒副作用中以骨髓抑制、口腔黏膜炎症为主要表现，与该研究结果相符。李素芳等[15]研究结果提示治疗后诱发口腔黏膜炎的比例在5%左右，且其持续时间约1个月左右，该研究结果均与以上相符。证实使用氨磷汀的观察组的病例明显比对照组水平指标降低率少（P＜0.05），这说明氨磷汀在显著减轻化疗导致的血液系统毒性反应的具有重要意义。

针对局部晚期鼻咽癌患者的放射治疗同步化疗的综合性治疗方案的研究是未来局部晚期鼻咽癌的研究方向。这将放射治疗联合化疗药物的治疗方案在临床治疗中能有效的提高鼻咽癌患者的临床疗效和延长患者生存期。所以，在未来的局部晚期鼻咽癌的临床治疗中，综合应用各项技术将是癌症治疗的研究方向，也会使得局部鼻咽癌患者的临床疗效得到进一步的提升。

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The Clinical Effect of Amifostine with Concurrent Chemotherapy Nedaplatin Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

LI Su-fang，TANG Shuang，ZHONG Sheng-xue，YUAN Xiao-jia
Department Radiotherapy of The Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology,Liuzhou,Guangxi, 545005 China

Objective To study the observation of ammonia phosphorus nida,cooperate with platinum chemoradiation clinical effect of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Methods From June 2013 to May 2015 were select 82 cases of patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma group,control group given nida's platinum intensity-modulated optimal type of radiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma,observation group in the control group on the basis of the total phosphorusammonia with statins treatment,observing the recent curative effect between the two groups,the occurrence of side effects and other adverse reactions.Results Effective rate was 97.56%in control group recently clinical curative effect,the observation group was 95.12%,no obvious difference in the two groups have no statistical significance (P＞0.05);Within 1 year follow-up of two groups of patients in the near future curative effect,compare the two way local control rates were between 87.8%and 95.12%,distant metastasis were between 2.44%and 7.32%,no obvious difference in the two groups has no statistical significance (P＞0.05);Side effects compared in bone marrow inhibition,mucositis,dry mouth disease occurred more than observation,three control group while the liver,kidney toxicity level in both groups,therefore,bone marrow suppression,mucositis,dry mouth disease in significant difference statistically significant(P＜0.05),while no statistically significant difference in liver and kidney toxicity(P＞0.05);At level 3 or level 3 above incidence of mucous membrane inflammation in the control group more clearly than observation group,the average duration of long,statistically significant difference between the two way (P＜0.05).Patients in observation group of white blood cells,hemoglobin and platelet reduce rate of less than the control group,the differences between the two way statistically significant(P＜0.05).Conclusions Phosphorus ammonia with statins nida's platinum chemoradiation locally advanced nasopharyngeal carcinoma with reduced side effects related to human normal cells play a protective role,has clinical practical popularize value.

Phosphorus ammonia dean;Nida'splatinum;Advanced nasopharyngeal carcinoma;

R739.63

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.02.09

2016-03-17；

2016-04-17

广西卫生厅自筹经费科研课题项目编号（合同号Z2013146）。

李素芳（1971.3-），女，苗族，广西玉林人，硕士，副主任医师，研究方向：鼻咽癌。