抗NMDAR脑炎相关性癫痫发病机制及治疗研究进展

杨小倩综述，李　梅审校（重庆医科大学附属儿童医院神经内科，重庆400014）

抗NMDAR脑炎相关性癫痫发病机制及治疗研究进展

杨小倩综述，李梅△审校（重庆医科大学附属儿童医院神经内科，重庆400014）

脑炎；受体，N-甲基-D-天冬氨酸；癫痫/药物疗法；抗惊厥药/治疗应用；综述

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是近年来才发现的一种与抗NMDAR抗体相关的自身免疫性脑炎［1-2］，2008年Dalmau等［3］首次在一种新的边缘叶副肿瘤性脑炎伴良性畸胎瘤的年轻女性患者体内发现了抗海马和前额叶神经细胞膜的抗NMDAR抗体，由此提出了抗NMDAR脑炎。该病主要通过血清学方法诊断。2010年国内出现首例个案报道，迄今为止，已有多例成人及儿童发病的报道［4］。抗NMDAR脑炎患者中部分患者有痫性发作。痫性发作可表现为任何类型，其中以全身强直阵挛发作最常见，其次为复杂部分性发作。抗NMDAR脑炎相关性癫痫并没有确切的定义，临床将与抗NMDAR脑炎相关的癫痫发作称为抗NMDAR脑炎相关性癫痫。本文主要就抗NMDAR脑炎相关性癫痫的发病机制及治疗进展作一综述。

1　抗NMDAR脑炎相关性癫痫的发病机制

抗NMDAR脑炎是边缘性脑炎（limbicencephalitis，LE）的一种。LE指可累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质等边缘结构，以急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫发作为特点的中枢神经系统炎性疾病。而LE通常可分为感染性LE、自身免疫性LE、自身抗体介导的LE等。感染性LE最常见为病毒感染，当患者有免疫缺陷或机体抵抗力较差时容易感染，常见病毒为疱疹单一病毒或人类疱疹病毒6型。自身免疫性LE包括系统性红斑狼疮、桥本病、甲状腺功能亢进症等。由自身抗体介导的LE可分为抗细胞内抗原（即抗神经肿瘤抗原）抗体相关的LE和抗细胞表面或细胞外抗原的抗体相关的LE［5］。抗细胞内抗原抗体主要有抗神经元核抗体1型、人抗癌旁抗原抗体、抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5抗体、抗神经元核抗体2型、抗两性蛋白抗体等，且该类抗体均有与之相关的潜在肿瘤。与肿瘤相关的LE称为副肿瘤相关肿瘤神经抗体介导性LE，也称为经典副肿瘤性LE，是恶性肿瘤的远隔效应，属副肿瘤综合征的一种［6］。另一类抗细胞表面或细胞外抗原的抗体，如抗电压门控性钾通道复合体抗体、抗NMDAR抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体抗体、抗γ-氨基丁酸受体抗体等，除部分发现与肿瘤相关（如约20%抗电压门钙通道抗体与胸腺瘤相关，约55%抗NMDAR抗体相关的LE女性患者与卵巢畸胎瘤相关）外，多数发现肿瘤的概率很小。抗NMDAR抗体脑炎已成为临床最为常见的新型LE之一。

NMDAR是由NMDAR1亚型（N-methyl-D-aspartate receptor 1，NR1）、NR2、NR3组成的异聚体，NR1有8种剪接变体，是基本的功能单位，NR2有NR2A、NR2B、NR2C、NR2D亚型，在很大程度上决定了该受体的性质，NR3可分为NR3A、NR3B亚型，在NMDAR中主要发挥抑制作用，但NR3A或NR3B与NR1可形成兴奋性甘氨酸位点。NMDAR为离子型谷氨酸受体，分布于全脑组织，不同部位脑组织中NMDAR密度高低不同，参与了调节突触传递、触发突触重塑、参与学习记忆等，其功能障碍与脑发育异常、精神行为异常、神经退行性变、药物成瘾等有关。谷氨酸是中枢神经系统中一种重要的兴奋性神经递质，能特异性激活NMDAR，但水平过高会产生抑制作用，即兴奋性神经毒性作用。

目前倾向于认为，抗NMDAR脑炎的发病机制为抗NMDAR抗体与NR1亚单位N端胞外抗原决定簇结合，特异地作用于NMDAR，通过结合、交联、帽化和内化导致可选择性和可逆性NMDAR密度降低，从而导致NMDAR介导突触功能降低，而不影响其他谷氨酸受体［如α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体（α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPAR）、γ-氨基丁酸B型受体］或其他突触蛋白，也不影响突触数量、树突棘和神经元的存活［7-8］。抗NMDAR抗体介导突触功能的降低某种程度上干扰了兴奋性谷氨酸的信号传递，导致谷氨酸蓄积，引起NMDAR过度激活，致使细胞内钙离子超载产生毒性，最终导致神经元死亡，引发学习、记忆和行为障碍［7］。

考虑到NMDAR在中枢神经系统的神经兴奋活动中具有重要作用，有研究通过一些癫痫动物模型试图识别NMDAR可能发生的改变，但这些研究结果各有不同，可能是由于分析不同的动物模型、不同大脑区域的NMDAR亚单位所致［9-11］。也有研究表明，NMDAR的激活可影响儿童难治性癫痫皮层锥体神经元的固有振动和共振特性［9］。癫痫发作之初神经元主要表现为高振幅、低频率的振荡特点。在网络层NMDAR电导的增加可改变网络层的兴奋性平衡和连通性。NMDAR激活与许多神经元细胞低频率振荡相关。这些患者皮质切片的全细胞膜片箝记录显示，锥体神经元在控制条件下不产生自发振荡，但却表现出约1.5 Hz共振特性。这些发作常被突出显示高振幅，低频振荡从一个限定大脑皮层的区域开始发作。处于激活的NMDAR熔池中（10 μM）的大部分神经元产生低频振荡特性。此外，当NMDAR的共振频率转移到较低频率（＜1.0 Hz）时共振程度放大。表明NMDAR可能通过促进低频振荡的产生和提高细胞反应降低频率。这2种行为可能在癫痫患者脑组织中被放大，从而导致癫痫发生的倾向性增加［9］。此外，抗NMDAR-NR2A/B抗体能通过NMDAR杀死神经元并诱发兴奋毒性，损伤大脑，引起海马神经元NMDAR急剧下降，并在动物模型中诱发行为认知损害。de Moura等［10］通过实时聚合酶链反应监测了27例颞叶癫痫患者杏仁核中和14例对照组通过解剖获得的杏仁核中NMDAR（NR1、NR2A、NR2B亚单位）基因表达水平。与对照组比较，癫痫组患者NR1亚单位明显增加，NMDAR其余亚单位无明显分别。提示NR1亚单位在某些颞叶癫痫患者中参与了杏仁核的过度兴奋。Karimzadeh等［11］通过免疫组织化学染色测定了WAG/Rij大鼠（一种有效的失神癫痫的遗传动物模型）NR2B亚单位的表达发现，在WAG/Rij大鼠不同大脑区域NR2B亚单位均下降，大脑皮层谷氨酰胺受体表达紊乱，提出NMDAR亚基组装的改变可能是构成失神癫痫大脑皮层兴奋过度的基础。

2　抗NMDAR脑炎相关性癫痫的治疗

2.1传统抗癫痫药物（conventional anti epilepsy drugs，AEDs）治疗有证据表明，NMDAR可作为抗癫痫治疗具有深远意义的研究对象［12-17］。不同种类AEDs（包括卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、托吡酯和丙戊酸）在多种惊厥发作类型不同的大脑区域参与了NMDAR的功能影响和表达，见表1。针对AEDs治疗抗NMDAR脑炎相关性癫痫目前仍缺乏前瞻性、有效的、大量的随机对照试验，尚有待于完整资料的补充。

2.2NMDAR拮抗剂治疗目前认为，NMDAR表达上调是一个重要的致痫原因，既影响癫痫发作，又在癫痫继发性脑损害中具有重要作用。在原发性癫痫患者或基因突变癫痫小鼠血清NMDAR水平增加。美金刚（1-氨基-3，5-二甲基金刚烷）是一种中等程度非完全竞争性NMDAR拮抗剂。Dhir等［18］主要探讨了美金刚对NMDAR诱导新生鼠全身发作的影响，首先评估了新生大鼠（产后9 d）NMDAR腹腔注射后产生的各种癫痫行为，进一步探索早期美金刚是否能防止这些新生大鼠由NMDAR诱导的不同阶段的惊厥发作。外因性NMDAR （30 mg/kg）在新生鼠中导致角弓反张，肌肉阵挛性抽搐，前肢和后肢阵挛，随后出现扶正反射损失和抽搐连续发作（超过5 min），提示癫痫持续状态、强制性伸展和死亡。给予盐酸美金刚预处理（10～30 mg/kg）可推迟NMDAR诱导的不同阶段的抽搐发作。但以最大剂量美金刚腹腔注射的新生大鼠被发现运动失调，而低剂量没有观察到任何行为毒性的迹象。表明美金刚和其他NMDAR拮抗剂可能保护新生儿癫痫发作。Serdyuk等［19］以最大剂量（20 mg/kg）肌内注射NMDAR阻滞剂——美金刚在60%红藻氨酸惊厥模型老鼠中有预防急性强直阵挛性发作的作用。Ghasemi等［20］应用一种新的癫痫持续状态模型，在雄性Wistar鼠以80 mg/kg邻甲苯海明腹腔内注射可100%诱导癫痫发作。Rejdak等［21］在模型中将地佐环平作为一种非竞争性NMDAR拮抗剂（存在剂量依赖性），结果表明，地佐环平可影响癫痫持续状态发生率，差异有统计学意义（P=0.001）。地佐环平可显著减少癫痫大鼠海马结构内海马区及齿状回内分子层突触素（synaptophysin，P38）表达，从而减少苔藓纤维的发芽及突触的重建，因而减少了癫痫发作，同时，能明显减少水迷宫试验中找到平台的时间。说明NMDAR拮抗剂能抑制癫痫后细胞的坏死，进而减少癫痫发作。但NMDAR拮抗剂在动物与临床试验中均显示不同程度抗癫痫性惊厥作用，其中对最大电休克诱导的惊厥模型特别有效。鉴于NMDAR在中枢神经系统分布广泛，也不能忽视其神经毒性反应。由于NMDAR阻滞剂抗癫痫机制有别于AEDs，推测有可能成为治疗癫痫的新型药物。

2.3其他治疗方法Jones等［22］报道了1例伴痫性发作的17岁抗NMDAR脑炎男性患儿对电休克治疗有效。提出在危及生命的情况下使用电刺激治疗对稳定患儿病情具有良好作用。Park等［23］发现，重复电刺激治疗可能在NMDAR信号相关基因表达下调过程中发挥重要作用。Barry等［24］对500例抗NMDAR脑炎患儿的预后进行分析后提出，尽早治疗、给予一线免疫治疗并切除肿瘤患儿1年内预后较好，神经、精神症状（痫性发作、精神障碍），不自主运动等症状明显改善。Kurian等［25］研究证实，促肾上腺皮质激素对眼阵挛-肌阵挛性共济失调疗效好。血浆置换（plasma exchange，PE）也是目前的治疗方法之一，部分患儿在免疫治疗及抗癫痫药物的基础上结合PE治疗，癫痫未再发作。Zhang等［26］采用PE治疗5例患儿结果表明，PE治疗后临床症状改善，不良反应包括频繁的不自主运动、低血压、PE通道阻塞、发热、过敏反应等。Tatencloux等［27］对3例应用激素及PE、利妥昔单抗治疗无效的患儿给予鞘内注射甲氨蝶呤及甲泼尼龙，2例患儿血清学及脑脊液抗NMDAR抗体滴度趋于稳定，且临床症状明显缓解，1例患儿抗NMDAR滴度下降。鞘内注射甲氨蝶呤及甲泼尼龙有利于儿童顽固性抗NMDAR脑炎的治疗。

表1　AEDs对NMDAR的影响

3　展　望

过去30年的大量研究表明，NMDAR复合体在癫痫发作中具有重要作用，尽管NMDAR引起癫痫发作的病理过程目前尚不清楚。在动物癫痫模型中NMDAR拮抗剂可能是有效的抗惊厥药物。但到目前为止并无令人信服的证据表明其在人类治疗癫痫的长期疗程中是有用的。此外，绝大多数药物尚未在临床试验中进行评估。一些NMDAR拮抗剂在动物模型中，甚至在癫痫患者体外模型中均表现出抗惊厥作用。PE、电休克治疗等其他治疗方法也表现出一定效果。几种AEDs已被证明能影响NMDAR的功能，同时，一些研究表明，ADEs联合NMDAR拮抗剂可能是一个能提高临床疗效的有前景的策略。然而建立安全的NMDAR单独或联合AEDs的治疗作用尚需进一步研究证实。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.016

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2016-04-11）