硝普钠与5%葡萄糖配伍后使用时间延长至26小时的临床研究

林小明，黄　敏，谢培德



硝普钠与5%葡萄糖配伍后使用时间延长至26小时的临床研究

林小明1，黄敏2，谢培德3

目的考察硝普钠与5%葡萄糖注射液配伍后26 h内的疗效。方法选择3组高血压危象患者，分别静滴配制2 h后(A组，30例)、12 h后(B组，31例)、24 h后(C组，32例)的硝普钠与5%葡萄糖注射液配伍液，静滴时间均为2 h，检测各组患者血液中的硫氰酸盐、氰酸盐含量，同时进行血气分析，记录硝普钠的用量；对配制后26 h硝普钠葡萄糖注射液中的降解度和氰化物含量进行检测。结果按常规配制，硝普钠与5%葡萄糖注射液配伍26 h内用完是安全有效的。结论临床上延长硝普钠与5%葡萄糖注射液配伍液的使用时限至26 h是科学的。

硝普钠；稳定性；硫氰酸盐；氰化物；血气分析

0　引言

2013-2014年，笔者对注射用硝普钠(SNP)与5%葡萄糖注射液(5%GS)配伍液进行了体外稳定性研究，结果表明，避光条件下，在5～35 ℃以下时，SNP与5%GS配伍液在26 h内是稳定的[1-5]。本文对两药配伍液的临床使用时间延长至26 h时，其毒性是否增加、降压效果是否降低等进行了体内研究，现报道如下。

1　材料与方法

1.1材料

1.1.1仪器与试药仪器：UV-300型紫外分光光度计(日本岛津)，Dionex ICS-3000型离子色谱仪(美国戴安公司)，KH3200DB 型数控超声波清洗器(江苏昆山禾创超声仪器有限公司)，TGL-16高速台式离心机(上海医疗器械六厂)，XW-80型旋涡混合器(上海第一医学院仪器厂)，TG328A电光分析天平(感量0.1 mg，上海分析仪器厂)，ABL700全自动血气分析仪(丹麦雷度公司)。

试药：SNP(晋城海斯制药有限公司，规格：50 mg，批号：20120501)，5%葡萄糖注射液(5% GS，广西裕源药业有限公司，规格：500 mL，批号：L12101908)，64.61 μmol/L KCN标准溶液、34.14 mmol/L硫氰酸铵标准溶液(中国计量科学院提供)，醋酸钠、氢氧化钠、乙二胺、乙醇为色谱纯，乙腈、硝酸、三硝基苯酚为分析纯。

1.1.2研究对象选择2014年5月至2015年10月收治的93例高血压危象患者作为研究对象，男55例，女38例；年龄41～70岁，平均(55.3±10.1)岁。入选标准：心、肺、肝、肾功能基本正常，依从性好，并签署知情同意书。排除标准：心、肺、肝、肾功能异常，或有感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤的患者。将患者随机分为A、B、C 3组。A组30例，男18例，女12例，年龄43～70岁，平均(53.2±9.8)岁；B组31例，男17例，女14例，年龄41～69岁，平均(55.5±12.3)岁；C组32例，男17例，女15例，年龄41～70岁，平均(54.8±13.2)岁。三组患者的基础临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1SNP与5%GS配伍液中氰化物(CN)的含量测定[6]取SNP 0.25 g，置A瓶中，加5%GS 5 mL，摇匀，立即将精密加有三硝基苯酚锂试液1 mL的B杯置入A瓶中，密塞，在暗处放置26 h；取出B杯，精密加水2 mL于B杯中，混匀，使用紫外-可见分光光度法，在500 nm波长处测定吸收光度，与标准氰化钾溶液1.0 mL所得的结果比较。

1.2.2SNP与5%GS配伍液的配制严格避光条件下，将SNP 50 mg(1支)溶解于5 mL 5% GS中，再加5% GS稀释至50 mL，避光放置至规定时间。

1.2.3SNP与5% GS配伍液的静滴三组患者开始均以3 μg/(min·kg)速度静滴，并根据患者血压变化进行调节，但不宜>10 μg/(min·kg)。A组于SNP与5% GS配伍后放置2 h静滴；B组于SNP与5% GS配伍后放置12 h静滴；C组于SNP与5% GS配伍后放置24 h静滴。均连续静滴2 h。

1.2.4样品的制备三组患者均在3次时间点取血样，检测硫氰基(SCN)和氰基(CN)含量。第1次静滴5 min，第2次、第3次分别为静滴1 h、2 h时(此时血中SCN含量最高[7])。每次均抽取3份血样标本：①取5 mL血即刻离心，提取血清，测定SCN；②取5 mL血即刻离心，提取血清，测定CN；③取5 mL血测定全血CN。每次抽取标本的同时记录SNP的静滴速度，观察患者的血压变化及临床表现。将标本置于4 ℃以下冰箱保存。

三组患者均在2次时间点取动脉血样4 mL作血气分析。第1次为静滴SNP与5%GS配伍液前，第2次为静滴SNP与5%GS配伍液2 h时。将标本置于4 ℃以下冰箱保存。

1.2.5血清中SCN含量的测定[7]标准曲线制备：精密吸取硫氰酸铵标准液5、10、15、20、30、35 μL分别置于带塞棕色离心管中，各加0.5 mL空白血浆(即血浆中SCN-的浓度分别为：0.341 4、0.682 8、1.024 2、1.365 6、2.048 4、2.389 8 mmol/L)，加乙腈至1.5 mL，振荡混匀后，以10 000 r/min离心2 min。取上清液1 mL，置于5 mL棕色量瓶中，加入1.5 mL 10%硝酸铁溶液，并加水至刻度，摇匀。以水为空白对照，在456 nm波长处测定吸收度。

以血浆中SCN-的浓度(C)对吸收度(A)作直线回归，得回归方程：A=0.295 C+0.005(r=0.999 9)，血浆标准曲线线性范围：0.341 4～2.389 8 mmol/L。回收率为98.61% (RSD=1.29%，n=5)，重现性：RSD日内为1.97%，RSD日间为2.1%。

患者血清中SCN浓度的临床观察：取“1.2.4”项下血清0.5 mL，加乙腈至1.5 mL，其余操作同“1.2.5”项下标准曲线制备。将测得的吸收度代入回归方程，求出血清中硫氰酸铵的浓度。

1.2.6全血(血清)中CN含量的测定[8]色谱条件：AS7阴离子分析柱(4 mm×250 mm)；AG7 阴离子保护柱(4 mm×50 mm)；安培积分检测器；参比电极 Ag/AgCl；工作电极 Ag；淋洗液采用 0.5 mol/L CH3COONa、0.1 mol/L NaOH、0.5%(V/V)乙二胺混合液；25 μL定量环；流速：1 mL/min；柱温箱温度：30 ℃。

系列标准溶液制备：取浓度为64.61 μmol/L的KCN 标准溶液，加水稀释配制成浓度分别为64.61、12.92、6.461、1.292、0.646 1、0.129 2、0.064 61 μmol/L系列溶液。

全血(血清)标准曲线制作：精密吸取上述系列标准溶液各1 mL，分别置于2 mL 棕色离心管中，加入0.2 mL全血(血清)[得全血(血清)中CN-的浓度分别为：323.0、64.60、32.30、6.460、3.230、0.646 0、0.323 0 μmol/L]，加入 0.8 mL 乙醇沉淀蛋白，在混匀器上混匀 5 min，移至高速离心机 10 000 r/min离心 5 min，取上清液分别经13 mm×0.22 μm有机相与水相针式过滤器过滤后进样，记录峰面积。

以全血(血清)浓度(X)对峰面积(Y)作直线回归。全血回归方程：Y=12.872 X-2.131(r=0.999 9)，线性范围为0.323 0～323.0 μmol/L，回收率为96.09% (RSD=1.29%，n=5)，重现性：RSD日内为1.81%，RSD日间为1.22%。血清回归方程：Y=13.150 X+1.336(r=0.999 9)，线性范围为0.323 0～323.0 μmol/L，回收率为97.25% (RSD=1.46%，n=5)，重现性：RSD日内为1.35%，RSD日间为1.69%。

患者血清中CN浓度和全血中CN浓度的临床观察：取“1.2.4”项下血清(全血)0.2 mL，加1 mL水，加乙醇0.8 mL，其余操作同“1.2.6”项下标准曲线制作。将测得的峰面积代入回归方程，求出血清(全血)中CN的浓度。

1.2.7SNP配制后不同时间段使用动脉血气值的临床观察取“1.2.4”项下动脉血样本，用ABL700全自动血气分析仪作血气分析。

2　结果

2.1SNP与5% GS配伍液中CN的含量结果显示，CN含量<0.000 4%(标准为0.000 8%)，表明SNP与GS配制的溶液在严格避光条件下放置26 h是稳定的。

2.2三组患者不同时间段SNP的用量及血浆SCN、血浆CN、全血CN含量比较三组患者不同时间段的SNP用量、血浆SCN含量、全血及血浆CN含量均远小于人体可耐受范围，且组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3三组患者SNP静滴前后血气分析值比较给予SNP与5% GS配伍液静滴前后，三组患者血气分析值均在正常值范围内，且组内、组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4三组患者SNP静滴前后血压比较三组患者各时间段的血压比较差异无统计学意义(P>0.05)，但组内患者各时间段的血压比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表1　三组患者SNP用量及血SCN、CN、CN含量比较

表2　三组患者SNP静滴前后血气分析值比较

表3　三组患者SNP静滴前后血压值比较(mmHg)

注：与静滴0 min比较，*P<0.05，**P<0.01

3　讨论

严格避光时，在35 ℃条件下，SNP与5%GS混合后于26 h内是稳定的[1-5]。本研究结果显示，SNP与5%GS混合后，严格避光放置26 h，其降解及CN含量并未增加，表明SNP与GS混合后于26 h内用完可保证用药安全。

静滴SNP时，SNP于体内释放出CN，当有适量的硫代硫酸盐存在时，肝脏和其他组织中的硫氰生成酶可将其迅速转化成SCN，SCN毒性仅为CN的十分之一。CN中毒与体内硫代硫酸盐和硫氰生成酶不足或SNP用量过大有密切关系[9]。静滴SNP时，全血CN的浓度应<30.76 μmol/L，血浆中CN浓度应<3 μmol/L[10]。人体可耐受的SCN浓度：血清中SCN的含量为1.72～2.58 mmol/L[11]。本研究结果表明，三组患者分别静滴放置不同时间的SNP与5%GS配伍液时，体内的SCN、CN含量均随用药时间延长而略有上升，且其水平均远远低于人体的可耐受水平，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明SNP与5%GS配伍液于26 h内用完，放置时间与体内SCN、CN含量无显著性关系。

CN中毒的早期表现是代谢性酸中毒。CN可使细胞色素氧化酶活性下降，使体内丙酮酸的正常代谢受到影响，体内乳酸量增加，从而导致代谢性酸中毒。三组患者中，SNP与5%GS配伍液静滴前后的血气分析值均在正常范围内，组间、组内比较差异均无统计学意义(P>0.05)，临床中并未出现代谢性酸中毒的临床表现。说明SNP与5%GS混合后，在严格避光条件下，于安全剂量的前提下，在26 h内输入人体内，其毒性并不增加，也不会有CN中毒情况发生。

三组患者开始静滴SNP的剂量为3 μg/(min·kg)，5 min时均调节到约5 μg/(min·kg)，之后(1～2 h)维持剂量均约为3 μg/(min·kg)，且三组降压效果无显著差异，提示SNP与5%GS混合后静滴，26 h内其降压作用并不因放置时间或使用时间延长而出现降低。

综上所述，在严格避光条件下，SNP与5%GS混合后，在体外于26 h内质量稳定，在体内于26 h内其降压效果并未随使用时间的延长而降低，且毒性并未增加。因此，在避光条件下，SNP与5%GS混合后于26 h内用完是科学的，不但能保证临床用药安全有效，而且减轻了患者经济负担及护士的工作量，也避免了卫生资源的浪费。

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Clinical study on the effect of the combination of sodium nitroprusside with 5% glucose for 26 h

LIN Xiao-ming1,HUANG Min2,XIE Pei-de3

(1.People′s Hospital of Guigang City,Guigang 537100,China;2.Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine,Nanning 530011,China;3.Guangxi Institute for Food and Drug Control,Nanning 530001,China)

ObjectiveTo study the effect of the combination of sodium nitroprusside(SNP) with 5% glucose injection (5%GS) for 26 h.MethodsTotally 93 patients with hypertensive crisis were divided into 3 groups,and patients in group A (n=30),group B (n=31) and group C (n=32) were intravenously given the mixture solution of SNP and 5% GS at 2 h,12 h and 24 h after the solution was prepared (the time of intravenous dripping was 2 h).The blood cyanide(CN) and sulfocyanate(SCN) were measured,and blood gas analysis was performed at the same time.The amount of the sodium nitroprusside used was recorded.The content of CN in SNP GS injection and the degradation of sodium nitroprusside were also measured within 26 h after preparation.ResultsSNP combined with 5% GS for 26 h is safe and effective,according to the conventional preparation.ConclusionClinically it is scientific to prolong the time of SNP and 5% GS mixed solution to 26 h after preparation.

Sodium nitroprusside;Stability;Sulfocyanide;Cyanide;Blood gas analysis

2015-12-23

1.广西贵港市人民医院，广西 贵港 537100；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁530011；3.广西食品药品检验所，广西 南宁530001

10.14053/j.cnki.ppcr.201608026