中性粒细胞/淋巴细胞比值在腹膜透析患者合并心血管疾病中监测结果分析

石峰　董兰　孙建洁



·论著·

中性粒细胞/淋巴细胞比值在腹膜透析患者合并心血管疾病中监测结果分析

石峰董兰孙建洁

目的评价中性粒细胞/淋巴细胞比值对腹膜透析患者合并心血管疾病时的评估价值。方法回顾性分析2009年9月至2015年10月就诊于廊坊市中石油中心医院肾内科的256例腹膜透析患者的资料，根据患者原发病进行分组分成合并心血管疾病组和非合并心血管疾病组(n=144)及健康对照组(n=64)，比较患者中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)，C-反应蛋白(CRP)及血白蛋白水平(ALB)的差异性。结果合并心血管疾病组及非合并心血管疾病组NLR、CRP水平明显高于健康对照组，ALB水平低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，合并心血管疾病组比非合并心血管疾病组NLR及CRP水平升高，同时ALB水平降低，差异有统计学意义(P<0.05)；单因素相关分析结果显示：NLR与CRP呈正相关(r值分别为0.515、0.432，P<0.05)，与ALB成负相关(r值分别为-0.435、-0.342,P<0.05)。结论中性粒细胞/淋巴细胞比值在腹膜透析患者及其合并心血管疾病中均升高，在腹膜透析合并心血管疾病发作时升高明显，其检查简单，可以成为腹膜透析患者合并心血管疾病的监测指标。

中性粒细胞/淋巴细胞比值；腹膜透析；心血管疾病

慢性肾脏病已经成为全球健康问题之一，很多慢性肾脏病患者发展成尿毒症期才就诊，所以说慢性肾脏病是一个隐形杀手，对人类的威胁更大，并且慢性肾脏病的患者发病率在逐年上升，每年需要透析替代治疗的人群也在不断的增长，如何改善这部分人群的预后，提高生活质量，延长寿命，是肾内科一大课题。慢性肾功能衰竭达到尿毒症期需要替代治疗，替代治疗方法有三种：腹膜透析，血液透析，肾移植。腹膜透析作为终末期肾病的治疗方法之一，目前逐渐得到业内人士的重视，并且腹膜透析近几年全球发展迅速，我国香港几乎80%患者进行腹膜透析治疗。业内人士越来越注意到腹膜透析的优越性，腹膜透析与血液透析相比，腹膜透析具有其独特的优势，比如操作方便，灵活主动居家透析可以提高生活质量，患者能更好回归社会，体现社会价值，同时腹膜透析能更好保护残余肾功能，医疗费用明细下降等优点。尽管如此，腹膜透析患者的病死率仍然很高，同时心血管事件是腹膜透析患者的主要死亡原因，每年死于心血管事件的腹膜透析患者占总病死率的40%～50%[1]。如果能够降低慢性肾功能衰竭合并心血管疾病的发生率，就可以明显改善患者预后，降低患者病死率。慢性肾脏病患者与非慢性肾脏病患者相比，其合并心血管疾病的发病机制不同，透析后患者更是如此，终末期肾病透析后患者是比较特殊的人群，其预后有其自己的监测指标范围，对其进行的观察及研究要考虑到其特殊的人群。目前很多研究结果表明，慢性肾功能衰竭，尿毒症期存在微炎症状态，透析替代治疗后这种微炎症状态仍然存在，同时心血管疾病也存在微炎性反应，有报道，炎症和氧化应激与血液透析患者和腹膜透析患者心血管事件的高发生率有关。在众多的炎症指标中，C-反应蛋白(CRP)是检测慢性肾衰竭患者微炎症状态的常用指标，30%～50%的腹膜透析患者CRP的水平是升高的。已有研究报道CRP的水平与腹膜透析患者的心血管事件和病死率有正相关的作用，并且最新有研究报道在中国腹膜透析患者中，CRP因的遗传多态性对心血管疾病的风险与血浆胆固醇存在显著的交互作用[2]。有研究发现，对于腹膜透析患者，高炎症状态和异常的脂肪分布是左心室舒张障碍发展的重要因素[3]。有学者提出改善腹膜透析患者的炎症状态可能是管理左心室舒张功能障碍有效的治疗策略。中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)作为炎性标记物被广泛应用，并且是冠状动脉疾病心血管结局的预测因素。研究发现，NLR是腹膜透析患者总体病死率和心血管病死率的强有力的预测因素[4]。同时NLR在临床上检测简单，方便等特点。本研究探讨NLR在腹膜透析患者合并心血管疾病中的监测价值。

1　资料与方法

1.1一般资料回顾性统计2009年9月到2015年10月中国石油天然气集团公司中心医院肾内科就诊进行规律腹膜透析患者3个月以上分为腹膜透析非心血管疾病组112例，其中男73例，女39例；年龄18～74岁，平均年龄(51±13)岁，腹膜透析合并新发心血管疾病组144例，其中男92例，女52例；年龄24～89岁，平均年龄(57±15)岁。透析时间3个月～5年，平均透析时间29个月。原发疾病包括：慢性肾脏病126例，糖尿病合并肾病98例，多囊肾10例，高血压肾病22例。合并新发心血管疾病包括：充血性心力衰竭108例，急性心肌梗死11例，脑梗死3例，脑出血2例，心源性猝死1例，超声检测血管斑块形成19例。同时选择健康对照组64例，男40例，女24例，年龄26～78岁，平均(53.4±14.3)岁。3组性别比、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入选与排除标准

1.2.1入选标准：经临床或实验室指标或影像学证据确诊的心绞痛或心肌梗死、充血性心力衰竭、严重致死性心律失常或心源性猝死；经确诊的短暂性脑缺血发作、脑梗死或脑出血；多普勒超声检测四肢有斑块形成，或因血管疾病而行的截肢术等。

1.2.2排除标准：入选患者排除标准：①各种急、慢性感染，腹膜炎；②严重营养不良；③活动性系统性疾病；④肿瘤、恶病质、结核或近6个月内有新创伤、手术史。

1.3透析方法所有患者植入Tenckhoff导管，所有管路及透析液均为百特中国投资有限公司提供，使用双联系统每天进行规律持续或日间不卧床腹膜透析，透析液葡萄糖浓度为1.5%、2.5%。

1.4研究方法入选者均晨起7～8点空腹留取血标本，新发心血管疾病患者入院次日采血。采用我院日本产system 2000全自动血球分析仪检测血常规，并计算NLR，采用我院日本产Beckmancoulterau 5800全自动生化分析仪检测CRP及血清白蛋白(ALB)水平。

2　结果

2.1各参数之间比较腹膜透析2组患者NLR及CRP水平明显高于健康对照组，同时血清ALB水平明显低于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；腹膜透析合并新发心血管疾病组NLR及CRP水平比腹膜透析非心血管疾病组NLR水平高，而其血清ALB水平比非心血管疾病组低，差异仍有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1　2组患者参数值比较

注：与健康对照组比较，*P<0.05；与腹透合并心血管疾病组比较，#P<0.05

2.2相关性分析对ALB及CRP与NLR进行单因素相关分析，结果显示CRP与NLR呈正相关，血清ALB与NLR呈负相关。见表2。

表2　NLR与血清ALB水平和CRP的相关关系

3　讨论

腹膜透析目前是终末期肾病替代治疗的主要方法之一，随着医学进步，腹膜透析技术的飞速发展，腹膜透析的优势越来越得到更多业内学者及医生的青睐及重视。对腹膜透析及其预后的研究越来越多。腹膜透析患者预后得到越来越多的学者重视，腹膜透析心血管并发症是影响患者预后的主要因素，也是患者退出腹膜透析治疗的主要原因之一，其导致的病死率占总病死率的40%～50%[1]，如果改善腹膜透析合并心血管疾病的预后，就可以大大提高腹膜透析患者的生活质量及其预后。这需要我们及时发现，及时诊断及早干预治疗。做到及时发现首先要找到一个特异性及敏感性比较高的指标。近年来，关于腹膜透析患者心血管疾病危险因素有了一些新的认识。如何找到一个方便、快捷、操作简单的检测方法来监测腹透合并新发心血管疾病的患者，同时及时治疗，节省医疗资源，从而改善患者预后是大家关注的焦点。

微炎症是一种机体在微生物、内毒素、各种化学物质、补体、免疫复合物等的刺激下，以单核巨噬细胞系统激活，致使白细胞介素和肿瘤坏死因子-α 等促炎症细胞因子释放为主的缓慢发生和持续存在的轻微炎性反应[5]。许多疾病都存在微炎性反应，慢性肾脏病的整个过程，透析替代治疗后，心血管疾病等等。目前研究已经证实微炎症状态是诱发心脑血管疾病，营养不良的重要危险因素，临床上表现为机体内存在高水平CRP和细胞因子，这种微炎症状态可造成终末期肾病患者心血管事件危险性增加，促进动脉硬化和血管钙化，造成营养不良，加重贫血等，从而介导体内产生级联炎性反应，导致多器官，多组织损伤。严重影响腹膜透析患者生活质量及生存率。因此，积极控制腹膜透析患者微炎性反应，对改善患者预后有重要意义。

微炎症状态临床上无明显症状，主要依靠血液中炎症标志蛋白及炎性因子检测水平来明确诊断。有研究发现，体内CRP升高与动脉内膜厚度及心脏功能障碍有关[6]。Schoming等[7]提出尿毒症患者也存在“微炎性反应状态”，并且是导致尿毒症患者发生动脉粥样硬化的重要原因。同时有学者提出营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征(MIA)[8]的概念，改善腹膜透析患者的微炎性反应可以改善心血管并发症。现已得知营养不良、微炎症和动脉粥样硬化对于腹膜透析患者的预后有着十分重要的意义[9]。血清ALB是反映营养状况的临床常用指标，血清白蛋白下降的腹透患者心血管发生率也明显升高[10]，营养不良的腹透患者多伴有微炎症状态，导致蛋白质分解，加重贫血[11]，导致心肌收缩力降低，心血管并发症出现。微炎症状态目前主要监测指标是CRP，长期观察发现，腹透患者CRP>5 mg/L持续6个月，与心脏缺血性疾病的发生显著相关[12]。可能机制一般CRP直接诱导血管内皮黏附分子表达，从而使更多单核细胞黏附于血管内皮细胞，并能减少表达主动脉内皮细胞内皮型一氧化氮合成酶，从而减低生物活性一氧化氮合成酶活性，降低一氧化氮的生物利用度，从而抑制血管扩张，刺激低密度脂蛋白氧化，平滑肌细胞增生和单核细胞黏附。CRP增加也与颈动脉粥样硬化斑块形成有密切关系[13]。Tintut等[14]研究表明，小鼠的血管钙化程度与体内肿瘤坏死因子-α的水平存在密切联系，肿瘤坏死因子-α可通过增加碱性磷酸酶的活性和表达诱导等机制导致血管钙化，从而使血管钙化形成受到炎性因子诱发的假说得到了证实。

综上所述，目前研究最多的在CRP方面，CRP对微炎性反应的贡献及微炎性反应的可能机制，但C反应蛋白特异性差，需要找到更多指标来联合判断，进行监测才能更好为临床服务。NLR作为机体免疫系统的评价指标之一，在一定程度上反应了机体的炎症状态。NLR作为炎性标志物逐渐被广泛使用，并且有研究认为是心血管疾病的预测因素[15]。但其在腹膜透析患者中研究的相关文章比较少。NLR在临床上作为常规检查容易获得，监测简单，随时可以获得信息，非常适合作为联合监测指标。本研究通过分析NLR与传统炎症指标的关系，探讨NLR在腹透患者合并心血管疾病及腹透患者炎症状态评估中的临床意义，检测腹膜透析患者合并新发心血管疾病与腹膜透析患者非合并新发心血管疾病中NLR的水平以及两组比较是否存在差异，同时2组与健康对照组比较，结果显示2组分别与健康对照组比较NLR明显升高，差异有显著性，CRP也明显升高，与相关文献报道[16]结果一致，同时合并心血管疾病组比腹透组NLR水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。腹膜透析患者本身处于微炎性反应状态，之前研究得以证实的结果，本研究进一步证实腹膜透析患者合并新发心血管疾病人群中中性粒细胞/淋巴细胞比值及CRP均明显升高，说明腹膜透析伴有新发心血管疾病存在累加效应，在原有微炎症状态的基础上微炎性反应更明显加重，有统计学意义。之前研究腹膜透析合并新发心血管疾病主要在CRP上，本研究进一步证实NLR在其监测中的意义。同时本研究单因素相关性分析显示NLR与血清ALB呈负相关，与CRP呈正相关，从而提示NLR可以用于评价患者炎症状态的正性指标，与既往研究结果相符[17-19]结果一致。本研究明确了NLR检测微炎症状态在腹膜透析患者中的意义，同时在腹膜透析合并新发心血管疾病中的监测意义，与其他研究不同，既往研究多集中在CRP上，NLR的研究多集中在心血管疾病上，少有对腹膜透析合并新发心血管疾病的监测的研究。本研究试图找到更多监测手段来联合判断，更好地为临床服务，增加监测指标的敏感性及特异性。NLR检测简单，方便，快捷，操作方便，临床可以广泛应用。是一个很好的监测指标，值得推广。

本研究也初步探讨了患者血清白蛋白水平与炎性因子及腹膜透析患者合并新发心血管疾病的关系，研究结果证实患者血清ALB水平是腹膜透析患者合并新发心血管疾病的一个负性指标，在此人群中血清ALB水平明显下降，差异有统计学意义，同时作为临床营养指标，许多研究已经证实腹膜透析患者营养不良直接影响患者预后，本研究结果与其他学者研究结果[9-11]一致。此结论给我们一个启示，腹膜透析患者合并新发心血管疾病存在微炎性状态，微炎症反应是一个比较复杂的状态，受很多因素影响同时又影响患者很多方面，不能一味的监测一种指标，需要临床综合考虑，综合评价，综合治疗才能更好地为患者服务，真正的改善患者的预后。

本研究由于样本量较小，主要侧重于定性，并且只能得出定性的研究结论，不能得出更精确的量化水平范围来对腹膜透析合并新发心血管疾病做出更明确的界定。这就为我们下一步的研究指明了方向，下一步需要增加样本量，同时对同一患者进行纵向观察，观察指标的动态变化，前后比较，前瞻研究来找出具体检测指标数值对诊断的意义，并且进一步对微炎症反应进行干预治疗后观察指标的变化来监测新发心血管疾病的比率是否有明显下降以及何时干预对预后价值更大等，对临床指导意义更大。同时与CRP等指标联合进行监测，可以增加敏感性及特异性。这个是我们下一步的研究方向及要完成的任务。同时下一步观察的指标需要考虑的更全面，可以包括患者的血红蛋白水平、CRP、NLR、血清ALB、降钙素原及其他营养不良指标等等，更全面的评估患者病情变化，找到联合监测腹膜透析患者合并心血管疾病微炎症状态的更好的指标。

对于NLR对微炎性反应的监测意义基本明确，微炎症反应在各领域的研究越来越多，相关机制也有所阐述[13,14]，对于慢性肾功能衰竭透析后的这一特殊人群有其特殊之处，其属于全身疾病，可以累及全身各重要器官而引起不同病理改变及临床表现，有研究证实终末期肾病透析后胃肠道也存在微炎性反应，同时微炎性反应指标增加后导致胃肠道症状一起营养不良，肠道屏障作用减弱导致肠道内毒素的吸收增加等改变[17]。这一结果是否可以提示我们微炎症状态在终末期肾病透析后患者的重要意义，我们更需要全面考虑，综合评估，同时改善尿毒症患者透析后微性症反应可以大大提高这类患者的预后及其生活质量。机制需要进一步研究。

终末期肾病患者本身就存在机体免疫功能异常，属于特殊人群，这类人群自始至终都伴随着炎症因子的异常表达，微炎症状态同时也影响患者生活质量及预后，因此临床医生应该在患者治疗全过程中密切观察炎性反应的变化，并且及时给与合理的干预治疗。找到一个简便并敏感的指标来监测其微炎症状态，及时干预，可以改善患者预后。NLR是一个有效的炎症状态的指标，可以简单的通过NLR比值获得，与其他传统的炎症指标相比，是一个价廉，操作方便，容易检测的指标，因此选择NLR评估腹膜透析合并新发心血管疾病患者的微炎症状态，在临床工作中切实可行，值得临床推广。但下一步需要大样本研究结果来界定指标具体参考范围，对临床指导意义更大。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.18.020

065000河北省廊坊市，中国石油天然气集团公司中心医院

R 459.51

A

1002-7386(2016)18-2792-04

2016-02-16)

项目来源：廊坊市科技支撑计划项目(编号：2014013116)