头孢哌酮/舒巴坦诱发维生素K依赖性凝血因子缺乏症1例报告并文献复习

杨玉萍，　王鹏皓，　杨丽慧，　薛寿儒



头孢哌酮/舒巴坦诱发维生素K依赖性凝血因子缺乏症1例报告并文献复习

杨玉萍，王鹏皓，杨丽慧，薛寿儒

头孢菌素类药物属β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广、杀菌力强等特点。其毒性低，常见不良反应有过敏样反应、胃肠道反应、双硫仑样反应、肝肾功能损害、造血系统损害及神经系统损害等[1]，按发明年代和抗菌性分为一、二、三、四代。其中，头孢哌酮属于第三代头孢菌素类抗生素，对革兰阴性菌抗菌作用强。随着致病菌的变异，细菌耐药性逐年增加[2,3]，其主要耐药机制是产生β-内酰胺酶。舒巴坦为β-内酰胺酶抑制药，针对细菌产生的β-内酰胺酶而发挥作用。头孢哌酮/舒巴坦为β-内酰胺类抗生素的复方制剂，由头孢哌酮与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦1∶1组成，对耐药菌有较好的抗菌效果，现在临床普遍应用。但其有诱发维生素K依赖性凝血因子缺乏导致自发性出血等风险[4,5]。现报道苏州大学附属第一医院神经内科关于头孢哌酮/舒巴坦诱发自发性出血病例1例，并进行文献复习。

1　临床资料

患者,男性，66岁，因“右侧肢体无力2 d，加重伴意识不清1 d于2016年2月4日入院。既往有脑梗死、高血压、冠心病史10年余；5 y前有心肌梗死病史，行冠脉支架置入术，规律服用“氯吡格雷50 mg qn”。入院时查体示神志浅昏迷，张口呼吸，压眶刺激可见左侧肢体活动，右侧中枢性面舌瘫，右侧肢体偏瘫。双侧Babinski征(+)。心率齐，未及病理性杂音，双肺呼吸音粗，可及湿性罗音。辅助检查：头部CT及CTA(2016年2月2日)：左侧放射冠区、半卵圆中心、左侧颞叶脑梗死，左侧大脑中、后动脉闭塞。入院诊断为：脑梗死、高血压、冠心病、PCI术后。

入院后完善相关检查：血常规示白细胞明显升高，血小板计数、尿便常规、血凝常规及肝功能均正常。头部+胸部CT(2月4日)：左侧额顶颞岛叶及基底节区(中动脉供血区)梗死；冠脉支架植入术后改变；支气管炎、双肺少量炎症。予氯吡格雷75 mg qn抗血小板、瑞舒伐他汀调脂稳定斑块、脱水降颅压、头孢唑肟抗感染及活血、清除自由基、营养神经、护胃等治疗。患者入院后肺部感染控制不佳，于2月9日调整抗生素为头孢哌酮舒巴坦钠粉针(舒普深)3.0 g q12 h 静滴和左氧氟沙星0.2 g qd 静滴抗感染治疗。2月10日出现腹泻，查大便隐血试验阳性，当日停用抗血小板药物,2月16日出现口腔颊粘膜渗血，予对症处理。2月18日患者口腔渗血加重伴鼻腔活动性出血，出血量约60 ml，小便酱红色，予鼻腔填塞止血，急查血常规：红细胞、血红蛋白、血小板计数正常；胃内容物隐血及大便隐血：阳性；尿常规：RBC13094个/μl；肝功能：谷草转氨酶60.1 U/L(正常值14.0～59.0)，谷丙转氨酶正常；血凝常规及DIC筛查：血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)108.5 s，活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)133.0 s，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)13.53，纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)6.43 g/L，D-二聚体3.74 μg/ml，纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation product，FDP)17.43 μg/ml，凝血酶时间(thrombin time，TT)，抗凝血酶Ⅲ(antinyombin-Ⅲ，ATⅢ)正常，血浆鱼精蛋白副凝试验(plasma protamine paracoagulation test，3P)阴性。考虑出血原因为头孢哌酮舒巴坦诱发的维生素K依赖性凝血因子缺乏症，予停用，并静脉应用维生素K1、凝血酶原复合物及输血浆冷沉淀等，出血停止。次日查凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅶ15%(正常值范围50%～150%)，Ⅹ因子25%(正常值范围50%～150%)；Ⅱ因子、Ⅴ因子、Ⅸ因子在正常范围；血凝常规接近正常(见表1)。

2　讨　论

2.1病例分析患者老年男性，既往无肝肾疾病或血液系统病史，入院时查血小板及凝血功能正常，入院后未服用抗凝剂等药物，虽服用氯吡格雷抗血小板治疗，但已于自发性出血前8 d停用，基本可排除。该患者起病急，病情重，既往有高血压、冠心病、PCI术后等多种基础疾病，且合并肺部感染，可诱发系统性炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，导致弥散性血管内凝血( disseminated intravascular coagulation,DIC)出现。结合患者化验结果(血小板计数正常，Fbg增高，3P阴性等)和转归状况并不符合DIC诊断标准[6]。此案例中，患者在使用头孢哌酮舒巴坦联合左氧氟沙星抗感染过程中引起出血，通过CNKI等数据库检索国内外现有文献及查阅相关药物信息，均未见左氧氟沙星对血小板或凝血酶时间有影响的报道，故可除外。本例患者肝功能基本正常，血凝功能障碍主要表现为PT、APTT、INR延长，而血小板计数无明显变化，在停用头孢哌酮舒巴坦及补充维生素K、凝血酶原复合物、血浆等1 d后出血停止，复查凝血功能基本正常，而凝血因子Ⅶ、Ⅹ含量偏低，进一步提示自发性出血由凝血因子缺乏引起。根据患者出血症状、化验结果及相关治疗情况，可以推断自发性出血与头孢哌酮舒巴坦诱发的维生素K依赖性凝血因子缺乏有关。

表1　凝血功能检测结果

2.2机制维生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ 在肝脏中合成所必需的物质[7]。它的缺乏会影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体的γ-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。

头孢哌酮分子中含有四氮唑硫甲基(NMTT)侧链，NMTT基团与谷氨酸分子结构相似，在体内代谢会消耗维生素K[4]。头孢哌酮在胆汁中的浓度较高，当它以原形从胆道排入小肠时，破坏肠道内合成维生素K正常菌群或通过抑制维生素K环氧化物还原酶，致维生素K合成减少。体内维生素K的缺乏导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成不足，最终引起自发性出血。

2.3临床表现文献报道[8]，头孢哌酮舒巴坦诱发的凝血功能异常多出现在使用药物常规剂量3～12 d，半数患者无临床出血征象，其余患者以皮肤出血点、血尿、鼻衅等表现居多，少数患者表现为消化道及腹腔出血等危及生命。自发性出血在老龄、危重高代谢患者中更易出现，补充维生素K止血有效且明显改善凝血功能。

2.4治疗首先停止头孢哌酮舒巴坦的使用。其次，尽快补充维生素K，优先考虑缓慢静脉补充。一般情况下患者静脉补充维生素K 1 d后出血即可停止，维生素K补充的疗程需结合患者一般状况。严重出血患者必要时可输注新鲜血浆及凝血因子。

2.5预防目前，关于是否需要在使用头孢哌酮舒巴坦时预防性补充维生素K仍有争议。有研究认为，对没有出血风险的患者短期使用头孢哌酮治疗时，常规补充维生素K是没有依据的[9]。但Wong等[4]发现即使饮食上有充足的维生素K且没有肝脏疾病的患者，在使用头孢哌酮治疗后仍有自发性出血发生，并建议为防止出血并发症的发生，使用头孢哌酮治疗时预防性补充维生素K。

多数研究表明，头孢哌酮舒巴坦所致的凝血功能障碍多出现在年龄>60岁、消瘦体型、胃纳欠佳、肝功能异常的患者中，因此建议对上述人群使用头孢哌酮舒巴坦常规剂量治疗3 d后检测凝血功能，警惕凝血功能异常或自发性出血出现。

对于高龄、重症感染、营养不良以及严重创伤的重症患者，可考虑预防性补充维生素K。

[1]吕燕妮,温金华,魏筱华,等.头孢菌素类药物不良反应机制与化学结构的关系[J].中国医院药学杂志,2015,35(11):1050-1054.

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[4]Wong RSM,Cheng G,Chan NPH.Use of cefoperazone still needs a caution for bleeding from induced vitamin K deficiency[J].Am J Hematol,2006,76-80.

[5]卢程.头孢哌酮舒巴坦钠致出血1例[J].中国医院药学杂志,2008,28(1):83.

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[8]吴斌,戴晓琴,张春红,等.头孢哌酮/舒巴坦钠对凝血功能的影响及处理[J].中国急救医学,2013,33(3):228-230.

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1003-2754(2016)08-0743-02

R741

2016-06-23；

2016-08-04

(苏州大学附属第一医院神经内科，江苏 苏州 215006)

薛寿儒，E-mail：xueshouru@suda.edu.cn