大象为何不易患癌症？

编辑/芬子

大象为何不易患癌症？

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多细胞动物都可能患癌

肿瘤的根本特性是“额外”和“异常”的细胞，也就是多余的不正常的细胞或细胞群。对于多细胞生物，其体内的细胞应该遵守一定的机制进行新陈代谢，也就是该“死”的要及时“死”掉，不该“生”出来的不能出现。如果该死掉的没有死掉，不该出现的出现了，也就是多余了，那么这些没死的，或者多余的细胞与细胞群就被称为肿瘤。

如果因为这些“没死”和“多余”的细胞造成了人体内环境失衡，甚至造成死亡，那么这种肿瘤就是生物学行为恶劣的肿瘤，也就是恶性肿瘤。

肿瘤细胞和正常细胞都来自细胞分裂。关键是细胞分裂是不是受调控，是不是遵守一定的机制进行分裂。这个“一定的机制”很复杂，特别对于高等动物而言，体内往往有数以百亿计的细胞，这么多的细胞自然需要非常复杂的调控机制。

所以可以说，对于高等动物，或者从根本上讲，对于所有多细胞生物，多余的细胞和该死没死的细胞都是很普遍的。也就是从理论上说，所有多细胞生物都会患肿瘤。对于细胞数量比较少的生物而言，因为一点额外或多余的细胞就会造成很大影响，这个生物很快就灭亡了，所以反倒不多见。而高等生物体内的细胞数以百亿计，一些“额外”与“多余”的细胞也可能影响不大，还能活着，从而容易见到了。

总之，没有任何多细胞生物可以不患肿瘤，没有不患癌症的动物，不患癌症是违背现代生物学基本法则的。

关于癌症发生率的皮托悖论

然而，如果所有细胞都存在类似的DNA复制出错或癌变概率，那么与人及鼠类相比，鲸鱼和大象这种细胞数量更巨大的动物，发生癌症的概率应该更高。但是奇怪的是，癌症发生率和动物身体质量没有正相关关系。大象体内的细胞数是人类细胞数的100倍，然而根据最新的数据分析表明，大象因癌去世的概率还不到5%，而人类因癌去世的概率为11%～25%。也就是说，鲸鱼和大象发生癌症的概率反而非常低。这种体重和癌症概率不符合逻辑的现象被称为皮托悖论，因为这一现象是英国牛津大学流行病学家理查德•皮托（Richard Peto）在1970年代发现的。

皮托指出，癌症发生率和寿命与动物平均体重没有关系。所有动物细胞的大小类似，按照简单的数学规律，动物体重越大，细胞数量越多，大型动物和长寿动物的细胞的分裂次数应该比小动物和寿命短的动物多很多。细胞基因发生突变和分裂次数相关，那么长寿动物和体重大的动物发生癌症的概率应该更大。但实际上并非如此，这是为什么呢？

大象不易患癌症的原因何在？

最新的两项研究给皮托悖论提供了一种解释：大象基因组中拥有高达20个拷贝的p53基因。而人类和许多哺乳动物只有1个拷贝的p53基因。

p53基因是著名的抑癌基因。p53基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制细胞周期的启动。许多有关细胞健康的信号向p53蛋白发送，是否开始细胞分裂就由这个蛋白决定。如果细胞受损，又不能得到修复，则p53蛋白将参与启动细胞凋亡过程，使这个细胞死去。有p53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。像所有其他肿瘤抑制因子一样，p53基因在正常情况下对细胞分裂起着减慢或监视的作用。细胞中抑制癌变的基因p53会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，p53就诱导细胞凋亡。p53是重要的肿瘤抑制基因，在1979年被首次报道。人们最初认为p53基因是一种致癌基因，但随着近十年研究的深入，p53作为抑癌基因的功能逐渐被揭示出来。在人类50%以上的肿瘤组织中均发现了p53基因的突变，这是肿瘤中最常见的遗传学改变，说明该基因的改变很可能是人类肿瘤产生的主要发病因素。

4年前，美国盐湖城犹他大学儿童癌症学家斯齐夫曼（Schiffman）在一次进化生物学学术会议上第一次听到皮托悖论，美国亚利桑那州立大学马莱教授介绍了他发现非洲大象基因组有更多p53基因。

斯齐夫曼是儿童癌症治疗专家，他非常熟悉p53基因，因为他治疗的患者就是因为p53基因发生突变导致的癌症。听了马莱教授关于大象基因的研究，他想能否通过研究大象找到治疗人类癌症的线索。于是他和马莱教授联手，并请盐湖城动物园帮助提供一些大象血液，研究大象血液中的p53蛋白是否会影响其他哺乳动物肿瘤细胞。

就在同一个时间，大约2012年6月，芝加哥大学进化遗传学家林奇也正在准备一次关于皮托悖论的报告，他对这一现象产生了兴趣，他检索发现大象基因组中竟然有20个p53拷贝。

两个小组独立发表了他们的发现，斯齐夫曼小组的研究成果在美国著名的JAMA杂志上，林奇的论文发表在bioRxiv.org预印网站上，现在正接受专家的评审。

斯齐夫曼小组首先对动物园内保留的从条纹草老鼠到大象等36类哺乳动物的尸体标本进行解剖，证明体重和癌症发病率确实没有关系，其中大象发生癌症的概率只有3%。研究发现，大象细胞能产生更多p53蛋白，大象血液细胞对辐射导致的DNA损伤极其敏感。与人类细胞相比，大象细胞非常容易因为DNA损伤启动凋亡自杀程序。斯齐夫曼认为，大象之所以不容易发生癌症，是因为大象细胞更多利用自杀机制，而不是利用DNA损伤修复来维持组织的健康。看来自杀比勉强活下来更有利于整体健康。这里他突然想到，人们早就发现大象生活中有所谓“象冢”，当大象感觉到自己快死时，会自己到象冢等死，这是否和p53这种自杀基因有关？

利用取自圣地亚哥动物园的非洲象和亚洲象皮肤细胞，林奇小组也发现了类似现象。他们也发现有另外两种哺乳动物，海牛和岩狸也有超过12个p53基因拷贝，但是林奇认为只有大象有这种效应可能与体重有关系。当然也可能存在其他原因。

英国癌症生物学家格莱夫思认为，p53基因不可能是唯一因素。大象这种大型动物相对比较懒惰，这样造成代谢率和细胞分裂速率变慢，这种保护机制并不能解决所有问题，假如大象也有抽烟或不良饮食等恶劣生活习惯，是不是也能避免癌症的发生？言外之意，人类癌症发生的原因很多，基因和遗传因素只是一个方面，恶劣的生活习惯和生活环境也必须重视。

另外，大象体内存在更强的天然防御机制，可杀死有癌变风险的受损细胞。在这种防御机制中，大象单个细胞的活跃性是人类细胞的2倍。研究人员希望，他们对大象p53基因高度复制可抑制癌症的研究成果可以为人类癌症治疗提供新的方法。

为什么体型小的动物更易得癌症？

同时，也有不少科学家致力于研究：为什么体型小的动物更易得癌症？2014年的一项研究结果显示，小体型哺乳动物的基因组里含有更多的病毒，研究者们认为这可能就是它们患癌率较高的原因之一。其研究论文发表在2014年的《公共科学图书馆•病原学》杂志上。

来自英国牛津大学的演化生物学教授阿里斯•卡祖拉其斯并没有直接研究动物中癌症的发病率。他所感兴趣的是，为什么过去的1000万年间，小鼠的基因组中积累了比人类多10倍的小RNA病毒，即内源逆转录病毒。于是，他与英国普利茅斯大学和格拉斯哥大学的研究者们组成团队，试图在鼱鼩、人类、狗、海豚等一系列哺乳动物的基因组中搜寻逆转录病毒。研究者们随后还研究了哺乳动物寿命和成熟速度的不同是否会影响体内所带的内源逆转录病毒数量。

研究团队在38种不同的哺乳动物基因组中确认了2.7万个独特的病毒序列。他们在其中发现了一个明显的模式—小型哺乳动物带有比大型哺乳动物更多的内源逆转录病毒。小鼠有超过3000个，而海豚只有55个。人类则以348个居中。卡祖拉其斯说，大型动物的细胞数量比小型动物多得多，理论上来说应该带有更多的内源逆转录病毒，而实验结果却正相反。这说明大型动物体内有一套有效地的病毒清除机制。同时也说明，内源逆转录病毒可能会对宿主造成危害。

那么，内源逆转录病毒对宿主的危害体现在何处呢？卡祖拉其斯怀疑，它们中的一些可以引起癌症。由于内源逆转录病毒会将病毒基因整合到生物体的基因组中来复制自身。随后，这些基因副本会从基因组中分离，并随机插入到宿主基因组的不同位点上。这些病毒大多数时候是无害的，不过有时病毒基因的随机插入可能会将一个健康的宿主细胞转化成癌细胞。著名的克隆羊多莉（Dolly）就是患上了由绵羊肺腺瘤病毒引发的肺癌而过早去世。卡祖拉其斯认为，小型动物体内含有更多的内源逆转录病毒，可能这正是它们癌症发病率较高的原因。

英国牛津大学的流行病学家理查德•皮托是著名的皮托悖论的发现者，他本人没有参与这项新研究，但他评价道：“很高兴看到能有确凿的研究结果来帮助解释体型小、寿命短的动物和体型大、寿命长的动物之间，在癌症易感性方面的巨大差异。”

不过，英国国家医学研究院的病毒学家乔治•卡斯欧迪斯认为，虽然这项研究找到了一个可以解释癌症发生率差异的机制，但并不能推广到所有的癌症类型。他解释说，虽然人体内的内源逆转录病毒较少，但我们还是会得癌症，所以，内源逆转录病毒可能只是引起癌症的众多因素之一。