依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中疗效及出血风险的Meta分析

滕明义，陈勇川（1.赤水市中医医院内科，贵州赤水　564700；2.第三军医大学第一附属医院药学部，重庆400038）

依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中疗效及出血风险的Meta分析

滕明义1＊，陈勇川2#（1.赤水市中医医院内科，贵州赤水564700；2.第三军医大学第一附属医院药学部，重庆400038）

目的：系统评价依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中的疗效及出血风险，为临床提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、Medline、EMBase、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库，纳入依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中疗效及出血风险的随机对照试验（RCT），按纳入与排除标准选择文献和提取资料，采用Rev Man 5.3统计软件对卒中发生率和大出血发生率进行Meta分析。结果：共纳入13项RCT，包括24 950例患者。Meta分析结果显示，依度沙班组患者卒中发生率［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］和大出血发生率［RR=0.84，95%CI（0.59，1.19），P=0.33］与华法林组比较，差异均无统计学意义。但亚组分析表明，当依度沙班日剂量＞30 mg时，依度沙班组卒中发生率显著低于华法林组［RR=0.84，95%CI （0.72，0.97），P=0.02］；当依度沙班日剂量为30 mg时，依度沙班组大出血发生率显著低于华法林组［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］，差异均有统计学意义。结论：相较于华法林，较高日剂量（＞30 mg）的依度沙班可更有效地预防卒中的发生，而低日剂量（30 mg）的依度沙班可减少大出血风险。

依度沙班；房颤；大出血；卒中；Meta分析

房颤是最常见的心律失常之一，在人群中的发病率约为1%～2%［1-2］。房颤发生时，心房不能将血液完全排出，导致血液停滞，形成凝块，当凝块转移至脑部则可引起卒中。与普通人群相比，房颤患者发生卒中风险增加2～17倍［3］，因此指南建议使用抗凝药物预防和减少房颤患者发生卒中［4］。华法林是房颤患者目前临床应用最多的抗凝药物，但由于其治疗窗窄，易引发出血事件，并且与较多的药物及食物存在相互作用，使其临床应用受限［5］。为此，近年来开发了一系列的新型口服抗凝药物，其中依度沙班是继达比加群、利伐沙班和阿哌沙班之后又一个获得美国食品与药品管理局（FDA）批准的新型口服抗凝药。国外已开展了多项随机对照试验（RCT），对依度沙班用于房颤患者预防卒中疗效及出血风险进行评价，但各研究间报道的结论不一致，且各研究较为分散、样本量偏小、临床参考价值有限［6-8］。因此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了依度沙班对比华法林预防房颤患者卒中的疗效及出血风险，以期为临床提供可靠的循证证据。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型国内外公开发表的RCT，无论是否采用分配隐藏或实施盲法，语种设定为中文和英文。

1.1.2研究对象房颤患者，年龄≥18岁，性别不限，非瓣膜性房颤患者卒中一级预防风险评估（CHADS2）得分≥1。

1.1.3干预措施试验组患者给予依度沙班治疗，对照组患者依据国际标准化比值（INR）给予华法林治疗，疗程不限。

1.1.4结局指标以卒中（包括体循环栓塞）发生率为主要疗效指标，大出血发生率为主要安全性指标，并以药物不同剂量进行亚组分析。

1.1.5排除标准①非RCT、非治疗性试验、动物实验、细胞学实验、个案报道等；②对照组为安慰剂或其他抗血栓药物；③随访时间＜12周。

1.2检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、Medline、EMBase、中国期刊全文数据库、万方数据库、中文科技期刊数据库，并追查了所有纳入文献的参考文献。中文检索词包括“依度沙班”“抗血栓药物”“房颤”；英文检索词包括“Edoxaban”“Antithrombotics”“Atrial fibrillation”。检索方式包括主题词检索和自由词检索，检索年限均从各数据库建库起至2016年2月。

1.3资料提取

首先，依据纳入和排除标准，由两位研究者通过阅读题目和摘要对文献进行独立评价，排除不符合纳入标准的文献后，继续阅读全文，最终确定是否纳入。然后，交叉核对筛选的结果，如果有不同意见则通过讨论或征求第三方协助裁决。提取的信息包括：文献的一般资料（作者、发表年份、研究类型/地区、药物剂量、随访时间）、患者基本特征、质量评价指标和结局评价指标等。

1.4质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.1.0版偏倚风险评价工具从以下6个方面进行评价：随机方法、分配隐藏、参与者与实施者盲法、结果数据的完整性、选择性报道结果、其他偏倚。

1.5统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.3统计软件进行分析。选择相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）为效应指标。纳入研究间的异质性采用q检验，P＜0.1为显著性水准，异质性大小以I2值表示（范围0～100%）。经q检验，若差异无统计学意义（P≥0.1或P＜0.1且I2＜50%），选用固定效应模型进行分析；若差异有统计学意义（P＜0.1且I2≥50%），则选用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1纳入研究基本信息

共检索出英文文献155篇，中文文献12篇，剔除非RCT后，英文文献剩余6篇，中文文献剩余0篇，详细阅读英文文献摘要或全文，发现内容重复的1篇，最终共纳入5篇（项）研究。其中，3篇文献采用2个依度沙班剂量试验组进行研究，1篇文献采用3个依度沙班剂量试验组进行研究，1篇文献采用4个依度沙班剂量试验组进行研究，5篇文献均以华法林作为对照组，因此本文按13项研究（24 950例患者）进行统计分析。纳入研究基本信息见表1。

表1　纳入研究基本信息Tab 1　Basic information of included studies

2.2方法学质量评价结果

13项研究均提及了随机，6项研究提及分配隐藏［6，9］，所有研究均实施双盲，但均无不完整数据报道、选择性报道研究结果和其他偏倚。

2.3Meta分析结果

2.3.1卒中发生率8项研究报道了卒中发生率［7-9］，各研究间无统计学异质性（P=0.06，I2=49%），采用固定效应模型分析，详见图1。Meta分析结果显示，依度沙班组卒中发生率与华法林组比较，差异无统计学意义［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］。纳入的8项研究中，3项研究依度沙班日剂量为30 mg，5项研究依度沙班日剂量＞30 mg。按照两种不同剂量进行亚组分析，结果显示：当依度沙班日剂量为30 mg时，依度沙班组卒中发生率与华法林组比较，差异无统计学意义［RR=1.11，95%CI（0.97，1.28），P=0.14］；当依度沙班日剂量＞30 mg时，依度沙班组卒中发生率显著低于华法林组，差异有统计学意义［RR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02］。

图1　两组患者卒中发生率的Meta分析森林图Fig 1　Forest plot of Meta-analysis of the incidence of stroke in 2 groups

2.3.2大出血发生率13项研究报道了大出血发生率［7-10］，各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2=83%），采用随机效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，依度沙班组大出血发生率与华法林组比较，差异无统计学意义［RR=0.84，95%CI （0.59，1.19），P=0.33］。纳入的13项研究中，5项研究依度沙班日剂量为30 mg，8项研究依度沙班日剂量＞30 mg。按照两种不同剂量进行亚组分析，结果显示：当依度沙班日剂量为30 mg时，依度沙班组大出血发生率显著低于华法林组，差异有统计学意义［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］；当依度沙班日剂量＞30 mg时，依度沙班组大出血发生率与华法林组比较，差异无统计学意义［RR=1.24，95%CI（0.77，2.02），P= 0.38］。

2.4发表偏倚分析

选择卒中发生率和大出血发生率为指标，以各研究的RR值为横坐标，RR对数值标准误SE（logRR）为纵坐标绘制倒漏斗图，详见图3、图4。由图3可知，大部分点位于95%CI内，但分布在垂直线左侧的点明显比右侧多，说明依度沙班对房颤患者卒中发生率的结论可能存在一定的偏倚；由图4可知，各点垂直线左右分布较均匀，说明依度沙班对房颤患者大出血发生率的结论存在发表偏倚的可能性较小。

图3　卒中发生率的倒漏斗图Fig 3　Inverted unnel plot of the incidence of stroke

图4　大出血发生率的倒漏斗图Fig 4　Inverted funnel plot of the incidence of excessive bleeding

3　讨论

本次Meta分析采用卒中发生率作为主要疗效指标，大出血发生率作为主要安全性指标，主要原因：（1）卒中是房颤患者血栓栓塞性并发症最常见的表现类型。在非瓣膜房颤患者中，缺血性卒中的年发生率约为5%，是无房颤患者的2～7倍；瓣膜性房颤卒中发生率是无房颤患者的17倍，并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高，房颤所致卒中占所有卒中的20%［11-14］。此外，房颤相关卒中与非房颤相关的卒中相比，症状更重，常为致死性卒中，且更容易复发，死亡率为非房颤相关卒中的2倍，医疗费用为非房颤相关卒中的1.5倍［15］。因此，本研究以卒中发生率作为主要疗效指标。（2）抗凝治疗是预防房颤患者卒中的重要措施，但抗凝同时亦将增加出血风险。相关研究显示，出血与不良预后直接相关［16-17］，而患者的临床症状也因出血量不同存在明显差异，特别是大出血可导致患者的血红蛋白迅速下降，直接造成血流动力学不稳定，从而发生休克，甚至危及生命［18］。因此，本研究以大出血发生率作为主要安全性指标。

本次研究结果表明，尽管纳入的多项研究表明依度沙班组卒中发生率和大出血发生率低于华法林组，但Meta分析结果仍然没有达到统计学差异的折点（P值分别为0.60和0.33），主要原因可能是纳入的研究大多考察了多种给药剂量，而剂量本身是药效的重要影响因素，将全部剂量综合分析时，各研究异质性较大（I2为49%和83%），临床效应差异不易显现，因此本次Meta分析对纳入的研究按照不同剂量进行了亚组分析。

卒中发生率亚组分析发现，相对于华法林，低剂量的依度沙班（日剂量为30 mg）不能显著降低卒中发生率，异质性较整体分析明显降低（I2=2%）；较高剂量依度沙班组（日剂量＞30 mg）卒中发生率则明显低于华法林组，异质性较整体分析也明显降低（I2=13%）。该结果一方面提示，组间采用不同的给药剂量是各研究的异质性来源之一；另一方面说明较高剂量依度沙班组的疗效优势可能是由其本身的药理机制所决定。依度沙班为凝血因子Ⅹa的高特异性直接抑制剂，它在内源性和外源性两条凝血途径的会聚点发挥作用，无需抗凝血酶原Ⅲ的参与而直接发挥抗凝作用，可抑制游离的凝血因子Ⅹa、凝血酶Ⅱa以及凝血酶诱导的血小板聚集［19］，因此临床应用依度沙班时应注意剂量的选择。

大出血发生率亚组分析发现，相对于华法林，较高剂量（日剂量＞30 mg）的依度沙班组大出血发生率与华法林组无显著性差异，异质性较整体分析有所降低（I2=73%）；低剂量（日剂量为30 mg）的依度沙班组大出血发生率则明显低于华法林组，异质性较整体分析明显降低（I2=26%）。该结果同样提示组间采用不同的给药剂量是各研究的异质性来源之一。由于华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，药物活性易受肝药酶影响，而且其血浆蛋白结合率高达98%～99%，导致华法林的药物活性个体差异大，治疗窗窄，易引发出血事件；而依度沙班大多以原型存在于血浆中，很少一部分通过CYP3A4代谢，血浆蛋白结合率约为55%，且食物不影响其吸收［20-21］。体外研究显示，依度沙班不抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8/9、2C19、2D6、2E1、3A4的活性，也不诱导CYP1A2、CYP3A4或者是P-糖蛋白转运体的活性［22］。因此，相对于华法林，依度沙班可能与其他药物及食物较少存在相互作用，这也可能是低剂量的依度沙班大出血发生率显著低于华法林的原因之一。

综上所述，相较于华法林，较高剂量的依度沙班可更有效地预防卒中的发生，而低剂量的依度沙班可减少大出血风险，因此依度沙班可为房颤患者治疗提供新的参考。但值得注意的是，倒漏斗图分析提示纳入的文献可能存在发表偏倚，因此还需要更多前瞻性、大样本的RCT，使研究结果更具客观性和可靠性。

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（编辑：申琳琳）

Meta-analysis of Stroke Efficacy and Bleeding Risk of Edoxaban versus Warfarin in the Prevention of Patients withAtrial Fibrillation

TENG Mingyi1，CHEN Yongchuan2（1.Dept.of Internal Medicine，Chinese Medical Hospital of Chishui City，Guizhou Chishui 564700，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400038，China）

OBJECTIVE：To systematically review the effect of stroke efficacy and bleeding risk of edoxaban versus warfarin in the prevention of patients with atrial fibrillation，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from Cochrane Library，Medline，EMBase，CJFD，Wangfang Database and VIP Database，randomized controlled trials （RCT）about the stroke efficacy and bleeding risk of edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation were collected.Meta-analysis was performed for the incidences of stoke and excessive hemorrhage by using Rev Man 5.3 software after data extract/RESULTS：Totally 13 RCTs were included，involving 24 950 patients.Results of Meta-analysis showed，compared with warfarin group，there were no significant differences in the incidences of stoke［RR=0.97，95%CI（0.88，1.08），P=0.60］and excessive hemorrhage［RR=0.84，95%CI（0.59，1.19），P=0.33］in edoxaban group.But the subgroup analysis showed，when daily dose of edoxaban was more than 30 mg，the incidence of stroke in edoxaban group was significantly lower than warfarin group［RR=0.84，95% CI（0.72，0.97），P=0.02］；when it was 30 mg，the incidence of excessive bleeding in edoxaban group was significantly lower than warfarin group［RR=0.46，95%CI（0.35，0.61），P＜0.001］，the difference was statistically significant.CONCLUSIONS：Compared with warfarin，higher doses（＞30 mg/d）of edoxaban can more effectively prevent the occurrence of stroke and low doses（30 mg/d）can reduce the risk of excessive bleeding.

Edoxaban；Atrial fibrillation；Excessive bleeding；Stroke；Meta-analysis

R541.7文献标志码A

1001-0408（2016）24-3385-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.24.23

＊副主任医师。研究方向：心血管病。电话：0851-22889726。E-mail：tengmingyif@163.com

副主任药师，硕士生导师。研究方向：医院药学。电话：023-68754462。E-mail：zwmcyc@163.com

2016-02-29

2016-06-22）