抗结核药物致肝毒性易感性研究进展

1　ATDH概述

已有的资料显示，ATDH发生率5%～28% ，不同地区不同人群中ATDH发生率存在较大差异[3]，可能与研究人群不同和对ATDH的定义不同有关[2, 4]。通常对ATDH的定义为：抗结核药物治疗初期突然出现的肝损伤，表现为ALT高于正常值上限(ULN)的2～5倍，伴或不伴有肝脏毒性症状[2, 4]。

ATDH潜伏期为抗结核药物治疗后1周至12个月，中位数为8周[5]。临床表现可不典型，常表现为厌食、恶心、呕吐、食欲不振、上腹部不适、皮肤黄染和茶色尿等非特异性临床症状或体征[5]。肝脏病理呈肝小叶区域性、亚大块性或大块性坏死[5]。临床上ATDH的血生化和组织学特征很难与病毒性肝炎区分[6]。严重肝损伤发生前停止抗结核用药，肝脏功能即可恢复正常[5]。

2　ATDH发病机制

ATDH发病机制较复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果。目前研究认为，引起ATDH的物质主要是抗结核药物的活性代谢产物，如肼、乙酰肼[2]。Ⅰ相代谢酶主要参与药物的生物活化(如氧化、还原或水解)，如细胞色素P450(CYP450)酶[6]。药物或其Ⅰ相代谢产物在Ⅱ相代谢酶作用下，与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸和谷胱甘肽(GSH)等结合后水溶性增加，利于从体内排出[6]；参与Ⅱ相代谢反应的酶主要是谷胱甘肽S转移酶(GST)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)等。Ⅲ相代谢酶如溶质载体(SLC)、三磷酸腺苷结合盒(ABC)[7]等，主要参与药物或其代谢产物的吸收和排泄，也被称为转运体。各相代谢酶活性发生改变时，均有可能造成药物或其代谢产物在体内积累[3]。

一线抗结核药物中，INH、RMP及PZA常引起ATDH[5]。INH主要通过其代谢产物肼、乙酰肼等引起ATDH[4, 6]，其代谢途径包括主路途径和旁路途径。如图1所示，在主路途径中，INH被N乙酰基转移酶2(NAT2)乙酰化为乙酰异烟肼，后者被酰胺酶水解成乙酰烟肼后，再继续乙酰化为无毒的二乙酰肼[3, 6]；INH也可通过旁路途径直接水解为肼，后者再被NAT2乙酰化为乙酰烟肼[3, 6]。肼具有较强肝毒性，可以引起细胞不可逆性损伤[8]。NAT2乙酰化阶段生成的乙酰烟肼经细胞色素P450 2E1(CYP2E1)催化后，转化为具有较强肝毒性的中间代谢产物，如乙酰偶氮、烯酮和乙酰氧离子等[3]。这些毒性中间代谢产物必须经GST催化，与GSH共价结合并排出体外，

图1异烟肼的代谢过程[8]

注NAT2: N乙酰基转移酶2

从而起到解毒作用[3]。目前，RMP或PZA发生ATDH的具体机制仍不清楚[2]。与INH相似，RMP引起的肝损伤为肝细胞型[5]。RMP单用时可干扰胆红素的吸收和排泄，引起不伴血清转氨酶升高的(直接或间接)高胆红素血症[2, 5]；与INH合用时，RMP可以诱导酰胺酶和CYP2E1酶活性，使INH释放的肝毒性物质(如肼)增加，从而增加INH所致肝毒性风险[2, 5]。目前的研究认为，PZA导致的肝毒性具有剂量依赖性[5]。与RMP相似，PZA与INH合用时也能增加患者ATDH发生风险[2]。

活性代谢产物可通过耗竭抗氧化物质或与细胞酶类、脂质或核酸选择性结合，从而引起细胞应激反应[3]，线粒体是ATDH发生的重要靶点[3]：细胞应激抑制线粒体呼吸链，导致ATP衰竭和活性氧(ROS)积累。过量ROS积累可以导致脂质过氧化和细胞死亡[3]。红系衍生的核因子2相关因子2(Nrf2)是抗氧化反应的核心转录因子[2]，Nrf2-抗氧化反应元件(Nrf2-ARE)信号通路中，抗氧化激活途径和抑制途径的失调在ATDH发生中也发挥了重要作用[9]，其具体机制见本文3.3部分。锰超氧化物歧化酶(MnSOD)对线粒体基质中超氧阴离子的解毒具有关键作用[3]。MnSOD功能发生改变时，对超氧化物的解毒缺乏，导致线粒体抑制，最终线粒体通透性发生改变，随之发生ATP依赖性细胞凋亡或坏死[3]。

肝细胞功能障碍和损伤时可激活免疫反应，包括先天性免疫反应和获得性免疫反应[2]。肝损伤时，机体分泌的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素4(IL-4)、IL-6等促炎-抗炎因子调节炎症反应，决定肝细胞发生恢复反应还是损伤反应[2, 3]。至于获得性免疫反应，目前研究者提出2种理论，即半抗原理论和药物与免疫受体的药理作用(p-I)理论[2]。半抗原理论认为，药物或活性代谢产物与肝内蛋白(如CYP酶类)形成的共价复合物(即半抗原)，可以诱导抗体或毒性T细胞反应，造成细胞损伤[2, 10]。p-I理论认为某些药物能够模拟配体的作用，可以不与肝内蛋白结合，直接与T细胞受体结合，并以主要组织相容性复合物(MHC)依赖型经典模式使T细胞活化[2, 10]。

3　基因多态性与ATDH易感性

从ATDH发病机制可知，药物代谢酶(DME，Ⅰ相、Ⅱ相)、药物转运体(Ⅲ相代谢酶)、抗氧化反应和免疫反应在ATDH发生发展过程中均起着重要作用，参与这些代谢过程的相关基因的多态性与ATDH易感性密切相关。

3.1DME与ATDH易感性相关的Ⅰ相代谢酶主要有CYP2E1、CYP3A4、CYP2B6和羧酸酯酶1(CES1)，Ⅱ相代谢酶主要有NAT2、GST、UGT和MnSOD。

3.1.1Ⅰ相代谢酶

3.1.1.1CYP2E1其活性受CYP2E1基因上多个位点多态性的调控[8]。位于CYP2E1转录起始点上游，分别被限制性内切酶RsaⅠ和PstⅠ识别的2个多态性位点，表现出完全连锁不平衡[2]。野生型等位基因RsaⅠ(+)/PstⅠ(-)被定义为′c1′，命名为CYP2E1*1A；其中任意一个位点发生突变，即RsaⅠ(-)或PstⅠ(+)被定义为′c2′，命名为CYP2E1*5[8]。CYP2E1基因第6内含子上，可被限制性内切酶DraⅠ识别的位点被命名为CYP2E1*6，其基因型表现为：野生型TT、杂合突变型TA和纯合突变型AA。位于CYP2E1基因5′端调控序列上，96个碱基对插入/缺失的多态性被称为CYP2E1*1D/*1C，对酶活性也具有调节作用[8]。

在INH代谢过程中，CYP2E1可将乙酰烟肼转化为乙酰偶氮、烯酮和乙酰阳离子等肝毒性物质[3]，CYP2E1酶活性升高时，肝毒性物质生成增多，将增加ATDH风险[8]。研究者对CYP2E1基因c1/c1基因型与ATDH易感性的相关性进行了Meta分析(纳入13项病例对照研究)，结果提示：在东亚人群中，CYP2E1基因c1/c1基因型与ATDH易感性具有相关性，但在印度人群、高加索人群及其他人群中，两者的相关性无统计学意义[11]。尽管Meta分析的结果提示，在中国人群中，CYP2E1基因c1/c1基因型与ATDH患病风险具有相关性[12]；但3项独立研究的结果均提示，CYP2E1基因c1/c1基因型与中国人群ATDH患病风险并无相关性[13～15]。虽然CYP2E1基因DraⅠ位点多态性与ATDH患病风险的相关性研究较少，但却存在争议。在印度人群中，2项独立研究分别发现CYP2E1基因DraⅠ位点CC基因型或CD基因型与ATDH患病风险具有相关性[16, 17]，但在中国人群中，Tang等[13]并未发现CYP2E1基因DraⅠ位点多态性与ATDH患病风险的相关性。

3.1.1.2CYP3A4是肝内最丰富的CYP亚家族，参与临床上50%以上药物的代谢[18]。CYP3A4与卡马西平、INH等多种药物引起的细胞毒性有关[18]，而CYP3A4抑制剂可显著减弱INH的细胞毒性作用[19]。而且近年来的研究提示，CYP3A4对INH的代谢、生物活化和肝毒性均有影响[19]。CYP3A4对INH致肝毒性的影响可能与孕烷X受体(PXR)有关，RMP通过激活PXR诱导CYP3A4的表达，激活的CYP3A4可促进INH产生肝毒性代谢产物[3]。动物实验研究并未发现CYP3A4对小鼠体内INH药代动力学的影响[19]。在巴西人群中，研究者也未发现CYP3A4基因-392位点A>G变异与ATDH风险的显著相关性，可能与该研究人群大部分为CYP3A4基因-392位点AA基因型携带者有关[20]。

3.1.1.3CYP2B6是CYP家族中重要的药物代谢酶，参与多种内源性和外源性物质的合成和代谢[21]。RMP可通过诱导CYP2B6表达，使INH肝毒性代谢产物增多，增加ATDH风险[22]。CYP2B6基因多态性与ATDH患病风险的相关性研究，多集中在TB- HIV共感染人群。高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)药物依法韦仑，主要通过CYP2B6代谢[23]。研究人员发现，在TB-HIV共感染人群中，CYP2B6基因516位点TT基因型与ATDH患病风险的相关性存在争议，在坦桑尼亚人群[23]、埃塞俄比亚人群[24]中，CYP2B6基因516位点TT基因型是ATDH发生的危险因素；但在巴西人群中，CYP2B6基因516位点TT基因型是ATDH进展的保护性因素[22]。

3.1.1.4CES1是丝氨酸酯酶超家族成员之一，此家族成员主要催化含酯、硫酯和酰胺键的内源性和外源性物质的水解或酯交换反应[2]。人类基因组中最具特征性的CES为CES1、CES2和CES3，均在肝内表达[25]。CES1和CES2在肝内高表达，与INH代谢密切相关[25]；CES3在脑血管内皮细胞中高表达，与血脑屏障功能有关[25]；CES4是位于CES1上游28 kb处的转录假基因，与CES1高度相似[25]。如图1所示，酰胺酶在INH代谢过程中，通过酰胺键裂解作用水解INH[26]，动物实验研究也证实酰胺酶活性对肝毒性有影响[27]。因此，肝内具有酰胺酶裂解作用的CES，可能主要通过干扰INH代谢影响ATDH风险[25]。

在英国人群中，Yamada等[25]纳入170例潜伏结核分枝杆菌感染患者，对CES1、CES2、CES4所有外显子和启动子序列进行检测，结果提示，所有检测的单核苷酸多态性(SNPs)与ATDH患病风险均无显著相关性，只有CES1基因-2位点C/G变异改变了CES1基因的翻译起始序列。在中国人群中，Wu等[28]发现CES1基因rs8192950-AC基因型和rs1968785-GG基因型是ATDH的保护性因素。

3.1.2Ⅱ相代谢酶

3.1.2.1NAT2如图1所示，NAT2是INH代谢过程中的主要代谢酶，其基因多态性影响NAT2酶活性[5]。一般来说，2个慢乙酰化等位基因(NAT2*5、NAT2*6、NAT2*7、NAT2*14)组成的基因型定义为慢乙酰化表型，1个慢和1个快乙酰化等位基因(NAT2*4、NAT2*11、NAT2*12、NAT2*13)组成的基因型定义为中间乙酰化表型，2个快乙酰化等位基因组成的基因型定义为快乙酰化表型[5, 29]。在NAT2酶作用下，在快乙酰化表型者体内，INH通过主路途径迅速转化为二乙酰肼并排出体外；而在慢乙酰化表型者体内，由于INH主路途径代谢减慢而旁路代谢途径相对增强，INH直接水解成肼的量增加[6]。同时，慢乙酰化表型者不能将乙酰烟肼迅速转化为二乙酰肼，而增加了CYP2E1途径的代谢，产生的肝毒性物质增多[6]。NAT2代谢表型多态性分布具有地域特点，亚洲国家以快代谢表型为主，而欧美及非洲国家则主要以中间/慢代谢表型为主[30]。本课题组的研究结果提示，在中国汉族儿童中，NAT2代谢表型以快代谢表型的频率最高(61.3%)，其次是中间/慢代谢表型(34.1%)[31]。

尽管既往研究认为快乙酰化者更易发生ATDH，但近年来多项研究指出，与快乙酰化表型者相比，慢乙酰化表型者更易发生ATDH，而且症状更严重[3, 5]。一项纳入24项病例对照研究的Meta分析结果提示，在不同人群(东亚人群、印度人群、中东人群及其他人群)中，NAT2慢乙酰化表型者更易发生ATDH，但在高加索人群中，研究者并未发现NAT2基因多态性与ATDH易感性的相关性[11]。中国台湾[15]及北京[14]的研究结果均提示，在中国人群中，NAT2慢乙酰化表型者更易发生ATDH；但在中国社区人群中，Lv等[32]并未发现NAT2基因型与ATDH易感性的相关性。

3.1.2.2GST是通过催化多种物质的毒性中间代谢产物与GSH结合，并排出体外而起到解毒作用，与多种致癌物、毒性化学物和药物的解毒有关[2, 8]。GST至少由5个独立位点编码，即α、μ、π、θ、γ，在肝毒性相关研究中，GSTM1(μ型)和GSTT1(θ型)获得较多关注[8]。在人群中，携带1个或2个GSTM1和GSTT1功能性等位基因的个体具有酶活性，而纯合子缺失基因型个体酶活性丧失[8]。报道显示，在不同人群健康个体中，GSTM1和GSTT1纯合子缺失基因型频率差异较大，在太平洋岛民、马来西亚人群、中国人群、韩国人群、日本人群中，GSTM1和GSTT1纯合子缺失基因型频率相对较高[8]。本课题组的研究结果提示，在中国汉族儿童中，GSTM1和GSTT1纯合子缺失基因型的频率最高，分别为59.3%、58.4%，单拷贝缺失基因型的频率次之，分别为34.0%、35.1%，未缺失基因型的频率最低，分别为6.7%、6.5%[33]。

GSTM1和GSTT1纯合子缺失基因型携带者的GST酶活性丧失，对INH毒性中间代谢产物的解毒能力降低，可能易发生ATDH[3]。一项纳入11项病例对照研究的Meta分析结果提示，在东亚人群中，GSTM1缺失基因型与ATDH风险具有相关性，但在印度人群和高加索人群中，两者的相关性并不显著[11]。有Meta分析[34]提示，在中国人群中，GSTM1缺失基因型与ATDH患病风险具有显著相关性，但Tang等[13]及本课题组[35]在中国人群中并未发现两者的相关性。虽然体内、体外研究均提示，GSTT1纯合子缺失基因型与GST酶活性丧失有关[34]，上述2项独立Meta分析[11, 34]结果均提示，在所有人群(高加索人群、印度人群、东亚人群)中，GSTT1缺失基因型与ATDH风险并无相关性。

3.1.2.3UGTUGT家族是位于内质网的膜结合酶，催化葡萄糖醛酸基与亲核性物质结合，与多种内外源性物质的解毒和消除有关[5]。UGT家族可分为2个亚家族，分别由UGT1A和UGT2编码[2]。UGT1A由9个活性基因组成，如UGT1A1、UGT1A3、UGT1A6；UGT2进一步被分为UGT2A和UGT2B[2]。

在不同人群中，UGT基因多态性与ATDH患病风险的相关性研究较少。在韩国人群中，Kim等[36]并未发现UGT1A1基因多态性与ATDH患病风险的相关性，但在中国台湾人群中，Change等[37]发现同时携带UGT1A1*27和UGT1A1*28等位基因的个体更易发生ATDH 。UGT1A3基因多态性与韩国人群ATDH患病风险并无相关性[36]。在中国人群中，Hao等[38]发现UGT1A6基因-19位点T/G变异、-308位点C/A变异、-541位点C/A变异与ATDH患病风险有关。在埃塞俄比亚TB- HIV共感染患者中并未发现UGT2B7基因-372位点G>A变异与ATDH患病风险的相关性[24]；但在中国人群中发现UGT2B7基因-268位点AG基因型和802位点TT基因型携带者，发生ATDH风险明显高于野生型(UGT2B7基因-268位点AA基因型和802位点CC基因型)携带者[39]。

3.1.2.4MnSOD摄入体内的药物在代谢过程中产生过量ROS，可引起脂质过氧化和细胞死亡[3]。MnSOD可将线粒体内产生的ROS催化还原为过氧化氢，是抗氧化应激的关键酶[2]。MnSOD基因47位点的多态性与许多癌症和酒精性肝疾病风险增加有关，研究人员认为MnSOD基因47位点发生T/C置换后，导致前导氨基酸序列上缬氨酸转变为丙氨酸，改变了线粒体靶向序列的螺旋结构，使得进入线粒体基质的MnSOD增多，催化生成的过氧化氢也增多，造成其后的解毒负荷过大，易发生肝损伤[5, 7]。中国台湾人群MnSOD基因47位点TC或CC基因型携带者发生ATDH风险增加[40]，中国北京研究也显示，MnSOD基因47位点CC基因型与ATDH进展具有显著相关性[41]。MnSOD基因47位点变异与ATDH风险仅在中国人群中观察到相关性，因此，未来需要进行多种族、大样本的相关研究。

3.2药物转运体(Ⅲ相代谢酶) 与抗结核药物代谢相关的药物转运体主要为肝脏转运体，分为基质侧膜转运体和胆管侧膜转运体。前者主要调控肝细胞从肝血窦摄取物质，主要是SLC转运体；后者主要调控肝细胞将物质排入胆汁内，主要是ABC转运体[2, 42]。

3.2.1SLC转运体主要调控肝细胞摄取肝血窦中外源性化合物和结合型胆汁酸，分为钠依赖性途径和非钠依赖性途径；前者主要是牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP，由SLC10A1编码)，后者主要是有机阴离子转运蛋白(OAT)和有机阴离子转运多肽(OATP，由SLCO1B1编码)家族的成员[2, 42]。

OATP与肝细胞从肝血窦摄取药物(如RMP)有关，SLCO1B1基因多态性可影响药物摄取的药代动力学[43]。在亚洲人群中，rs2306283(388A>G)、rs4149056(521T>C)突变频率较高，而且两者存在连锁不平衡，组成的4种单倍体分别是SLCO1B1*1A(388A-521T)、*1B(388G-521T)、*5(388A-521C)和*15(388G-521C)[43]。在韩国人群[44]、印度人群[45]及埃塞俄比亚人群[24]中，研究者并未发现SLCO1B1基因多态性与ATDH患病风险的相关性；但在中国人群发现SLCO1B1基因521位点T>C变异[46]、SLCO1B1 *15单倍体[43]与ATDH患病风险增加有关。目前，进行SLC10A1基因多态性与ATDH患病风险的相关研究较少，而且在中国人群未发现SLCO10A1基因多态性与ATDH患病风险的相关性[43]。

3.2.2ABC转运体利用水解ATP的能量，将肝细胞内的药物分子和代谢产物泵出胞内。ABC转运体可分为7个亚族，在药物分布中具有重要作用的主要是多药耐药蛋白1(MDR1，又称P-糖蛋白，由ABCB1编码)、多药耐药相关蛋白2(MRP2，由ABCC2编码)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP，由ABCG2编码)[2]。

在韩国人群[44]、中国人群[46]并未发现ABCB1基因多态性与ATDH患病风险的相关性；但在埃塞俄比亚TB-HIV共感染人群中，ABCB1基因3435位点TT基因型与ATDH患病风险增加有关[24]。在韩国人群[44]、埃塞俄比亚人群[24]未发现ABCC2基因多态性与ATDH患病风险的相关性。

3.3抗氧化反应药物代谢产生的ROS或活性代谢产物可引起抗氧化反应，参与抗氧化反应的代谢酶主要有GST和MnSOD以及Nrf-ARE信号通路。

在肝细胞内，抗结核药物代谢产生毒性中间代谢产物，其在CYP2E1等催化下产生过量ROS和活性氮(RNS)[9]。肝内ROS/RNS存在时，核因子活化B细胞κ轻链增强子(NF-κB)上调诱导型一氧化氮合酶(iNOS，由NOS2A编码)表达，产生过量肝毒性分子一氧化氮[9]。机体处于生理状态时，体内多种抗氧化酶可快速消除ROS/RNS，如GSTs、NAD(P)醌脱氢酶1(NQO1，由NQO1编码)、血红素加氧酶(HO1，由HMOX1编码)等[9]。多种转录因子可调节抗氧化酶基因启动子区域上的抗氧化反应原件(ARE)，如Nrf2(由NFE2L2编码)、BTB-CNC异体同源体1(Bach1，由BACH1编码)、小Maf碱性亮氨酸拉链蛋白(small Maf basic leucine zipper proteins，主要是MafF、MafG、MafK，分别由MAFF、MAFG、MAFK编码)[9]。如图2所示，在细胞核内，

图2INrf-ARE信号通路[9]

注Nrf2：核因子2相关因子2；ARE：抗氧化反应元件；Keap1：Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1；Small Maf：小Maf碱性亮氨酸拉链蛋白；Bach1：BTB-CNC异体同源体1；Xpo1：输出蛋白1；GST：谷胱甘肽S转移酶；NQO1：NAD(P)H醌脱氢酶1；HO1：血红素加氧酶1

Nrf2和小Maf蛋白形成的异源二聚体与ARE结合，上调抗氧化酶表达[3]；相反，Bach1和小Maf蛋白形成的异源二聚体与ARE结合，下调抗氧化酶表达[3]。在非氧化应激状态时，胞浆中的Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1，由KEAP1编码)与Nrf2结合，抑制Nrf2进入核内，从而抑制抗氧化酶表达[9]；相反，输出蛋白1(Xpo1，由XPO1编码)与Bach1结合，将其从核内运到胞浆，从而激活抗氧化酶表达[9]。因此，体内Nrf-ARE信号通路中，抗氧化激活途径(包括Nrf2/小Mafs/Xpo1)和抑制途径(包括Bach1/小Mafs/Keap1)的失调可能导致ATDH的发生[3]。

Nanashima等[9]对日本人群Nrf-ARE信号通路中10个基因的多态性与ATDH患病风险的相关性进行分析，结果提示，在所检测的34个标签SNPs中，只有3个SNPs是发生ATDH的独立危险因素，分别是NOS2A基因rs11080344-CC基因型、BACH1基因rs2070401-CC基因型以及MAFK基因rs4720833-GA或AA基因型。

3.4免疫反应从ATDH发病机制可知，免疫反应在ATDH发生过程中发挥了重要作用。体内炎症-抗炎反应的失衡方向，决定肝细胞是发生损伤反应还是修复反应[3]，而TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10对炎症-抗炎平衡影响较大。在人体内，TNF-α启动子转录起始位点上游308核苷酸G/A转变与TNF-α水平升高有关[2]；Kim等[47]发现，TNF-α基因-308位点G/A变异与ATDH的发生具有相关性。IL-4基因多态性与药物性肝损伤(DIH)易感性具有相关性[2]，但在TB人群中，IL-4基因多态性与ATDH易感性无相关性[48]。IL-6与急性期反应基因的调节有关[4]，Wang等[49]未发现IL-6基因多态性与ATDH易感性的相关性。动物实验显示IL-10与DIH有关[2]，但人群研究并未发现IL-10基因多态性与ATDH易感性的相关性[48]。

MHC主要负责将抗原提呈给T细胞以激活保护性免疫反应[2, 3]，人类MHC通常被称为人类白细胞抗原(HLA)。HLA分子主要有2种，即Ⅰ类(HLA-A、HLA-B及HLA-C)和Ⅱ类(HLA-DP、HLA-DQ及HLA-DR)[4]；其中HLA-DQ基因具有高度多态性，其基因多态性可改变HLA-DQ分子的功能[50]。Sharma等[51]发现印度人群HLA-DQA1*0102等位基因缺失和HLA-DQB1*0201等位基因存在是ATDH发生的独立危险因素；Chen等[50]发现，中国人群HLA-DQB1*05/*05基因型与ATDH患病风险具有相关性。

与ATDH发生相关酶和基因多态性汇总见表1。

4　其他因素对ATDH的影响

年龄、性别、营养状态、酒精摄入和肝脏基础疾病等非遗传因素，也有可能对ATDH患病风险产生影响。

4.1年龄是影响ATDH发生的重要因素[2, 3]。儿童是ATDH的高危人群[52]。接受INH和RMP治疗后，儿童比成人更易发生ATDH(6.9%vs2.7%)[3]，可能与儿童的代谢酶与器官(如肝脏、肾脏)发育不成熟，药物代谢过程不完善、清除率降低，药物和毒性代谢产物易在体内累积有关。老年患者也是ATDH的高危人群[2, 3]。近期的研究提示，与<60岁TB患者相比，≥60岁TB患者的ATDH风险增加了2.6～3.5倍[3]；而且，≥50岁TB患者ATDH的严重程度及病死率均高于<50岁TB患者[3]。可能与老年患者DME活性降低、肝功能恶化有关[2]。

4.2性别多项研究显示，女性患ATDH风险高于男性[3, 6, 7, 52]，而且女性比男性更易发生严重肝疾病[52]，可能与女性CYP3A酶活性高于男性有关[3, 6]。CYP3A4对INH代谢的影响可能受PXR调控[3]。Wang等[53]发现，中国人群PXR基因rs2461823位点和rs7643645位点的多态性与ATDH易感性具有相关性，但这种相关性只特异地存在于女性人群。

4.3营养状态TB患者容易发生营养不良，而白蛋白低(<35 g·L-1)的患者[52]和4周内体重减轻>2 kg患者[3, 5, 52]，ATDH患病风险明显增加。可能与CYP450酶系统受营养摄入、空腹、营养不良状态的影响[3]，导致药物清除率降低、血药浓度升高[6]有关。

4.4酒精摄入酒精通过诱导CYP2E1等肝酶，增加患者ATDH患病风险[2, 3, 5]。饮酒过量(每日酒精摄入量超过48 g)者，ATDH患病风险是非饮酒过量者的3倍[54]；饮酒甚至使进行RMP预防性治疗的TB患者，ATDH患病风险增加[3]。

4.5肝脏基础疾病一般来说，肝功能检测基线异常的患者肝毒性发生率更高[2]。TB-病毒联合感染的轻度炎症反应使机体处于高危状态，使用抗结核药物后，TB-病毒联合感染者易从起始高危状态进入全面肝毒性反应[3]。与未感染者相比，感染乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的TB患者发生ATDH风险更高，而且肝毒性严重程度与抗结核治疗前起始病毒载量直接相关[3]。与未感染HIV者相比，HIV感染者更易进展为活性TB[52]，TB-HIV共感染者ATDH发生风险也显著增加[3]；而且，HAART治疗前后，TB-HIV共感染者ATDH发生风险均显著增加[3]。

4.6吸烟烟草烟雾中的不同成分可通过不同途径对肝脏产生毒性作用，如多环芳香烃、尼古丁等通过诱导CYP1A1、CYP1A2、CYP2E1等而干扰药物清除[55]，丙烯醇通过线粒体毒性作用，使线粒体功能紊乱[56]。然而也有学者认为，烟草烟雾中的杂环胺需要CYP1A2和NAT2激活，长期吸烟可增加慢乙酰化代谢表型者体内的NAT2酶活性，其体内INH代谢反而加快[57]。Camila等[20]发现，长期吸烟是巴西人群ATDH进展的保护性因素。

5　其他

给药方案、病变类型以及药物间相互作用，对ATDH患病风险也有一定影响。每日用药的抗结核治疗方案，ATDH患病风险高于每周3次用药的抗结核治疗方案[6]；血行播散型TB的ATDH发生率较高[58]；INH与RMP、PZA合用时，比INH单用时ATDH的发生率高[2, 3]，抗结核药物与HAART同时进行时，ATDH风险高于2种治疗方法单独使用时[3, 52]。

6　小结

ATDH现在是而且将来仍是全球严重的ADR。DME、药物转运体、抗氧化反应及免疫反应多种基因的多态性与ATDH易感性有关，而且年龄、性别、酒精摄入、肝脏基础疾病和吸烟等多种非遗传因素，对ATDH患病风险也有一定影响。因此，了解与ATDH易感性相关的基因多态性和非遗传危险因素，有助于识别ATDH高危患者及预测ATDH的发生。对于已识别的高危基因型与高危因素的患者，需在抗结核药物治疗的前几个月定期进行肝生化检验。除此之外，仍需开展ATDH易感基因多态性方面的大样本、多种族、多中心的风险评估研究，调整不同基因型个体给药剂量以预防ATDH的发生。

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(本文编辑：张崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.013

国家自然科学基金应急管理项目：81441067；国家自然科学基金面上项目：81571950；北京市科委行业定额经费资助：2014-bjsekyjs-1；北京市科技新星计划交叉学科合作课题：xxjc2001611;2015年北京市留学人员科技活动择优资助项目

首都医科大学附属北京儿童医院、北京市儿科研究所，儿科学国家重点学科，教育部儿科重大疾病研究重点实验室，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，儿童呼吸道感染性疾病研究北京市重点实验室北京,100045

申阿东，E-mail：shenad16@hotmail.com

2016-05-15

2016-08-20)

抗结核药物致肝毒性易感性研究进展

1 ATDH概述

2 ATDH发病机制

3 基因多态性与ATDH易感性

4 其他因素对ATDH的影响