生后7天内气道内应用布地奈德对早产儿支气管肺发育不良发生率影响的系统评价和Meta分析

陈奕江　张水堂　杨润娜



·论著·

生后7天内气道内应用布地奈德对早产儿支气管肺发育不良发生率影响的系统评价和Meta分析

陈奕江1张水堂2杨润娜1

目的采用Meta分析方法评估早期(生后7 d内)气道内应用布地奈德对早产儿支气管肺发育不良(BPD)发生率的影响。 方法 检索PubMed、EMBASE、the Cohrane Library、中国知网及万方数据库，收集相关RCT文献，检索时间均为建库至2016年6月1日。由2位研究者独立行文献筛选、质量评估及资料提取。采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，并根据布地奈德给药方式[雾化吸入(雾化吸入亚组)、联合肺表面活性物质气管内滴入(气管内滴入亚组)]行分层分析。结果6篇RCT文献(n=1 347)进入本文Meta分析。4篇文献描述了随机序列产生，均采用了分配隐藏，均对试验实施者施盲，均未选择性报告研究结果，均描述了脱落或失访，总体偏倚风险较低。①布地奈德组与对照组的BPD发生率差异有统计学意义，固定效应模型合并RR=0.67(95%CI:0.57～0.78)，雾化吸入亚组和气管内滴入亚组的BPD发生率均与对照组差异有统计学意义，RR分别为0.74(95%CI：0.61～0.90)和0.53(95%CI：0.40～0.70)。②布地奈德组与对照组的病死率差异无统计学意义，随机效应模型合并RR=0.94(95%CI:0.60～1.47)。③布地奈德组与对照组的BPD发生率或病死率差异有统计学意义，随机效应模型合并RR=0.74(95%CI:0.60～0.91)，其中雾化吸入亚组与对照组差异无统计学意义，RR=0.87(95%CI：0.76～1.00)，气管内滴入亚组与对照组差异有统计学意义，RR=0.60(95%CI：0.49～0.74)。④布地奈德组与对照组的感染(脓毒症)、早产儿视网膜病变发生率差异均无统计学意义，固定效应模型合并RR分别为1.09(95%CI:0.92～1.28)和1.05(95%CI:0.89～1.24)。结论早期气道内应用布地奈德可降低早产儿BPD的发生率，且联合肺表面活性物质气管内滴入的给药方法可能优于雾化吸入。

布地奈德；早产儿；支气管肺发育不良；系统评价；Meta分析

AbstractObjectiveTo review the efficacy of early intratracheal administration of budesonide for preventing bronchopulmonary dysplasia (BPD) in preterm neonates using meta-analysis methods.MethodsRelated literatures were retrieved in PubMed, EMBASE, the Cohrane Library, CNKI and Wanfang Database from establishment to June 2016. Two reviewers independently screened literatures, extracted data, and assessed the quality of included studies. The meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. A subgroup analysis about delivery method was made between inhalation (subgroup A) and using surfactant as a vehicle (subgroup B). ResultsSix randomized controlled trials (1 347 infants) with low risk of bias were included in meta-analysis. The analysis showed that the incidence of BPD was decreased in experimental groups, the RR and 95%CI was 0.67(0.57,0.78), and similar trends were found in subgroup A and B, the corresponding RR and 95%CI was 0.74(0.61,0.90) and 0.53(0.40,0.70), respectively. There was no significant difference in mortality between experimental and control groups, the corresponding RR and 95% CI was 0.94(0.60,1.47). However, the incidence of BPD or death was lower in experimental groups, the RR and 95%CI was 0.74(0.60,0.91), and the incidence of BPD or death was lower in subgroup B than that in subgroup A, the corresponding RR and 95%CI was 0.60(0.49,0.74) and 0.87(0.76,1.00), respectively. There was no significant difference in the incidence of infection (sepsis) or retinopathy of prematurity between experimental and control groups.ConclusionThe incidence of BPD can be decreased by early intratracheal administration of budesonide, and the delivery method of using surfactant as a vehicle may be better than inhalation.

支气管肺发育不良(BPD)是好发于早产儿、以长时间对氧依赖为特征的慢性呼吸系统疾病[1]。炎性反应是BPD发病中的关键环节，糖皮质激素可抑制炎症反应、减轻气道及肺部水肿、促进肺表面活性物质(PS)及抗氧化酶生成等作用,减少BPD的发生。早产儿静脉应用糖皮质激素的不良反应(血压升高、血糖升高、感染、消化道出血等)发生率高，远期还可引起神经系统发育迟缓及脑瘫等，目前已不推荐全身用药[2]。气道内应用糖皮质激素可使药物直接到达支气管及肺部，可增强疗效而减少不良反应发生率。 Shah等[3]在2012年对7篇RCT文献行Meta分析，提示早期(生后2周内)吸入糖皮质激素并不能降低BPD的发生率，RR=0.97(95%CI：0.62～1.52)，但这一结果可能与糖皮质激素种类、给药方式及剂量等不同有关。Yeh等[4]以PS为载体气管内滴入布地奈德，显示可降低BPD的发生率。本研究检索气道内应用布地奈德的相关文献行Meta分析，评估其对BPD发生率的影响，为临床应用提供参考。

1　方法

1.1文献纳入标准①研究类型为RCT，试验组为气道内应用布地奈德，对照组或雾化吸入安慰剂或不予雾化；②研究对象为早产儿，胎龄<37周；③干预在生后7 d内开始；④文献描述了BPD诊断标准，且统一为受孕龄36周时仍需用氧且存活；⑤报道了本文设定的主要结局指标；⑥中文和英文文献 。

1.2文献排除标准重复发表的文献。

1.3结局指标①BPD发生率，②病死率，③BPD发生率或病死率，④感染(脓毒症)发生率，⑤早产儿视网膜病变(ROP)发生率；①～③为主要结局指标，④和⑤为次要结局指标。

1.4文献检索策略检索PubMed、EMBASE、the Cohrance Library、中国知网和万方数据库，检索时间均为建库至2016年6月1日，同时回溯纳入文献的参考文献。

采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索词为支气管肺发育不良、糖皮质激素、吸入、布地奈德、普米克令舒。英文检索词为Bronchopulmonary Dysplasia；chronic lung disease；Glucocorticoids；steroid；dexamethasone；budesonide；inhalation；aerosol；randomized controlled trial。

以PubMed检索式为例 ：(((("Bronchopulmonary Dysplasia"[Mesh]) OR (((chronic lung disease[TIAB]) OR BPD[TIAB]) OR CLD[TIAB]]))) AND (("Glucocorticoids"[Mesh]) OR (((((steroid[TIAB]) OR dexamethasone[TIAB]]) OR budesonide[TIAB]) OR inhalation[TIAB]]) OR aerosol[TIAB]))) AND ((randomized controlled trial[Publication Type]) OR randomized[TIAB]])

以中国知网检索式为例：(KY=支气管肺发育不良+BPD) and (KY=糖皮质激素+吸入+布地奈德+普米克令舒)

1.5文献筛选、质量评价与资料提取由陈奕江和杨润娜分别独立进行文献筛选、质量评价及资料提取，并交叉核对，如遇分歧讨论解决。

首先通过阅读文题和摘要排除与主题无关的文献，余下的文献阅读全文决定纳入与否。

采用Cochrane系统评价手册5.1.0的6条标准行文献偏倚风险评估：随机方法，分配隐藏，对试验实施者、研究对象和结果测量者的盲法，选择性报告研究结果、结果数据的完整性和其他偏倚来源。

制定资料表提取以下数据：①文献基本信息：第一作者、发表年份；②研究对象特征：入组标准和样本量；③干预措施：给药方式和剂量、干预开始时间；④结局指标。

1.6统计学方法采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI作为效应量。对文献行异质性检验，若无统计学异质性(I2<50%)则采用固定效应模型合并，若有统计学异质性(I2≥50%)则采用随机效应模型合并。对不同给药方式考虑行亚组分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1文献检索情况初检出文献477篇，经筛选后，6篇RCT文献[4～9]进入Meta分析(图1)，未回溯到相关文献。

图1文献筛选流程图

共纳入1 347例早产儿，布地奈德组683例，对照组664例。4篇文献[5～8]布地奈德以雾化吸入方式给药(雾化吸入亚组)，2篇文献[4,9]以PS气管内滴入布地奈德(气管内滴入亚组)。纳入文献的基本情况见表1。

2.2文献偏倚评估4篇文献[4～6,9]描述了随机序列产生方法，6篇文献[4～9]均采用了分配隐藏，均对试验实施者采用了盲法，均未选择性报告研究结果，均描述了脱落或失访，其他偏倚来源均为不清楚。

表1　纳入文献的基本情况

注T/C为布地奈德组/对照组样本量;结局指标：①BPD发生率；②病死率；③BPD发生或病死率；④感染(脓毒症)发生率；⑤ROP发生率

2.3Meta分析结果

2.3.1BPD发生率6篇文献报道了布地奈德组和对照组的BPD发生率，文献间具同质性，固定效应模型Meta分析结果显示两组BPD发生率差异有统计学意义，RR=0.67(95%CI:0.57～0.78),P<0.001;根据给药方式不同行亚组分析，雾化吸入亚组和气管内滴入亚组BPD发生率均与对照组差异有统计学意义，固定效应模型合并RR值分别为0.74(95%CI：0.61～0.90)和0.53(95%CI：0.40～0.70)，P均<0.01(图2)。

2.3.2病死率6篇文献报道了布地奈德组和对照组的病死率，文献间具异质性，随机效应模型Meta分析结果显示两组病死率差异无统计学意义，RR=0.94(95%CI:0.60～1.47),P>0.05;雾化吸入亚组和气管内滴入亚组病死率亦均与对照组差异无统计学意义，随机效应模型合并RR值分别为1.27(95%CI：0.94～1.73)和0.66(95%CI：0.42～1.03)，P均>0.05(图3)。

2.3.3BPD发生率或病死率6篇文献报道了布地奈德组和对照组的BPD发生率或病死率，文献间具异质性，随机效应模型Meta分析结果显示两组BPD发生率或病死率差异有统计学意义，RR=0.74(95%CI:0.60～0.91) ,P<0.01;雾化吸入亚组BPD发生率或病死率与对照组差异无统计学意义，随机效应模型合并RR值为0.87(95%CI：0.76～1.00)，P=0.05，气管内滴入亚组BPD发生率或病死率与对照组差异有统计学意义，随机效应模型合并RR值为0.60(95%CI：0.49～0.74)，P<0.001(图4)。

图2　布地奈德组和对照组BPD发生率比较的Meta分析

图3布地奈德组和对照组病死率比较的Meta分析

图4布地奈德组和对照组BPD发生率或病死率比较的Meta分析

2.3.4感染(脓毒症)发生率6篇文献报道了布地奈德组和对照组的感染(脓毒症)发生率，文献间具同质性，固定效应模型Meta分析结果显示两组感染(脓毒症)发生率差异无统计学意义，RR=1.09(95%CI:0.92～1.28),P>0.05;雾化吸入亚组和气管内滴入亚组感染(脓毒症)发生率亦均与对照组差异无统计学意义，固定效应模型合并RR值分别为1.16(95%CI：0.97～1.40)和0.82(95%CI：0.55～1.22)，P均>0.05(图5)。

2.3.5ROP发生率4篇文献报道了布地奈德组和对照组的ROP发生率，文献间具同质性，固定效应模型Meta分析结果显示两组ROP发生率差异无统计学意义，RR=1.05(95%CI:0.89～1.24),P>0.05;雾化吸入亚组和气管内滴入亚组ROP发生率亦均与对照组差异无统计学意义，固定效应模型合并RR值分别为1.06(95%CI：0.88～1.27)和1.02(95%CI：0.67～1.54)，P均>0.05(图6)。

2.4发表偏倚评估对报道BPD发生率的文献行Egger′s

图5　布地奈德组和对照组感染(脓毒症)发生率比较的Meta分析

图6布地奈德组和对照组ROP发生率比较的Meta分析

回归分析显示，发表偏倚无统计学意义(t=1.02，95%CI：-4.11～7.99，P=0.382)。

3　讨论

本文Meta分析纳入了6篇RCT文献，4篇文献[4～6,9]在选择偏倚、测量偏倚和失访偏倚方面的风险较小，同时Egger′s回归分析提示发表偏倚可能性较小，且主要观察指标的精确性较好，本文Meta分析的证据质量为高。

布地奈德是有局部高效抗炎作用的糖皮质激素，可增加肺的顺应性、改善肺通气功能，雾化吸入可使其直达气道及肺部，从而减少全身不良反应。PS可促进肺泡恢复正常，稳定终末气道，减少肺不张发生。PS滴入后可在肺表面梯度张力下迅速弥散，同时有助于其他药物弥散至肺末端[10]。以PS为载体，气管内滴入布地奈德则可能起到协同改善肺功能的作用，从而降低BPD的发生率。本文Meta分析结果显示，生后早期气道内应用布地奈德可降低早产儿BPD的发生率，且不增加其病死率，亚组分析显示，联合PS气管内滴入的给药方法可能优于雾化吸入，但鉴于文献数量和样本量有限，仍需要2种给药方法的对照试验予以验证。

对于早期用药是否优于延迟用药，目前尚无明确结论。Halliday等[11]的研究对比早产儿早期(生后72 h内)与延迟(出生15 d后)予布地奈德雾化吸入，提示在BPD发生率或病死率的差异无统计学意义。本文仅纳入生后7 d内给药的文献，无法评估给药时间对结局的影响。

本文Meta分析得出的结论与Shah等[3]相反，可能与以下几方面有关：①糖皮质激素种类：Shah等[3]纳入的文献中糖皮质激素涉及倍氯米松、氟替卡松、氟尼缩松、布地奈德，本文仅纳入使用布地奈德的文献；②给药方式：Shah等[3]仅分析了雾化吸入的方式，本文还分析了以PS为载体气管内滴入的方式；③样本量：本文纳入文献样本量多于Shah等[3]研究，减少假阴性的可能。此外还可能与糖皮质激素剂量、用药时间等不同有关，尚需要相关的临床研究进一步验证。

本文Meta分析分析了感染(脓毒症)及ROP发生率，显示布地奈德组和对照组的差异均无统计学意义。对于远期不良反应，文献[9]随访2～3年显示，联合PS气管内滴入布地奈德的治疗并不会对患儿的生长发育及神经系统产生影响。

4　结论

现有证据显示早期气道内应用布地奈德可降低早产儿BPD的发生率，且联合PS气管内滴入的给药方法可能优于雾化吸入。

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(本文编辑：丁俊杰)

Intratracheal administration of budesonide within seven days after birth for preventing bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a systematic review and meta-analysis

CHENYi-jiang1,ZHANGShui-tang2,YANGRun-na1

(1GraduateSchool,GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou510000; 2NeonatalDepartment,NanhaiMaternityandChildren′sHospitalaffiliatedtoGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Foshan528200,China)

ZHANG Shui-tang，E-mail:st-zhang@163.com

Budesonide; Preterm infant; Bronchopulmonary dysplasia; Systematic review;Meta-analysis

1 广州中医药大学研究生院广州，510000；2 广州中医药大学附属南海妇产儿童医院新生儿科佛山，528200

张水堂，E-mail: st-zhang@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.04.004

2016-06-30

2016-07-17)