宫颈癌患者组织中c-Met表达与宫颈癌患者淋巴结转移、复发的关系

张 莉，黄彦红，柳爱华，李 静，马 倩，张 杰

沈阳市妇女儿童保健中心，辽宁 沈阳 110032



宫颈癌患者组织中c-Met表达与宫颈癌患者淋巴结转移、复发的关系

张 莉，黄彦红，柳爱华，李 静，马 倩，张 杰

沈阳市妇女儿童保健中心，辽宁 沈阳 110032

〔目的〕 探讨宫颈癌患者组织中c-Met表达与宫颈癌淋巴结转移、复发的关系。〔方法〕 选取沈阳市妇女儿童保健中心2007年6月至2012年6月间经病理确诊的患者120例。采用SP法检测c-Met蛋白在宫颈癌组织中的表达，采用Pearson和Spearman相关性探讨c-Met表达与宫颈癌患者临床特征的关系，采用Cox回归模型探讨c-Met表达与子宫颈癌转移与复发的关系。〔结果〕 120例子宫颈癌患者中转移、复发或死亡者35例，相关性分析提示c-Met蛋白水平与宫颈癌患者CA-125值、肿瘤的N分期、肿瘤侵犯深度成正相关；多因素分析提示，肿瘤分化程度(P=0.013)、c-Met水平(P=0.02)、肿瘤侵犯深度(P=0.04)是宫颈癌患者转移或复发的独立危险因素。〔结论〕 宫颈癌组织中c-Met表达阳性是宫颈癌患者转移、复发的独立危险因素。

宫颈癌；淋巴结转移；复发；预后

宫颈癌是导致妇女死亡的首位恶性肿瘤，全球每年约有27.5万患者死于宫颈癌。我国妇女宫颈癌的发病率已经高达15/10万[1]。肝细胞生长因子及其受体c-Met具有酪氨酸基酶的活性，可刺激上皮细胞增生，迁移习惯和方式的改变，与肿瘤的发生、浸润转移均有关系[2]，c-Met在恶性肿瘤中表达上调已经被大量研究证实[3]。采取疾病风险分级管理，早期发现肿瘤转移、复发的危险因素可以积极预防。c-Met基因在宫颈癌中异常表达可能参与宫颈癌的发生和发展。对我院120例患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨c-Met基因表达与对宫颈癌转移或复发的预测价值，现将结果报道如下。

1　资料和方法

1.1一般资料

选取本院2007年6月至2012年6月在院并经病理证实为宫颈癌的患者120例。排除标准：①严重的慢性疾病(高血压病、心脏病、慢性肾脏病、肝病等)；②既往或同时患有其他恶性肿瘤；③病例资料不完整；④不能完成随访的患者。本研究中所有患者均参照2010年中华人民共和国卫生部制定的宫颈癌诊疗规范治疗，记录可能影响患者转移与复发的影响因素，包括患者的年龄、体质量、肿瘤侵犯深度、肿瘤N分期、术前CA-125水平等情况，所有患者均随访到2015年6月30日，以复发、转移或死亡为终点事件。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2c-Met免疫组织化学染色及检测

采用SP法检测宫颈癌组织中c-Met表达。兔抗人c-Met蛋白(美国 Santa Crus)二步法试剂盒购于北京中杉生物技术公司。将宫颈癌组织切片进行免疫组化染色、切片脱蜡、体积分数3%的过氧化氢孵育、蒸馏水冲洗、PBS浸润进行抗原修复。按照二步法试剂盒进行封闭、一抗孵育、冲洗后加二抗、辣根过氧化物酶标记、DAB显色、苏木素复染、脱水、中性树脂封片。400倍镜下随机采集标本切片上、下、左、右、中各2个视野图像，所有采集的图像均使用Image-Pro Plus 6.0 图像分析软件分析，采用半定量积分法，结合染色强度和阳性细胞百分比来评定阳性表达病例。先在低倍镜下观察切片整个视野，分别在肿瘤细胞及肿瘤间质随机选择5 个高倍视野，结果取平均值。染色强度分级如下：无着色为0 分，淡黄色为1 分，棕黄色为2 分，棕褐色为3 分；阳性细胞密度分级为：阳性细胞数≤10%为1分，10%～50%为2分，>50%为3分。两项得分相乘结果≥3分为阳性表达，反之为阴性。

1.3随访

所有患者3 mon随访一次，终点事件为转移、复发或死亡，最后一次随访时间为2015年6月30日。

1.4统计学分析

2　结果

2.1患者一般情况

120例宫颈癌患者中，年龄<45岁65例，≥45岁55例； CA-125正常者28例，升高者92例；肿瘤直径≥4 cm 39例，<4cm 81例；c-Met蛋白阴性19例，阳性101例；肿瘤高分化82例，低分化32例；腺癌38例，鳞癌82例；Hpv高危型：阳性89例，阴性21例；脉管浸润：无82例，有38例。随访到2015年6月30日，出现终点事件(转移、复发或死亡)者35例，未出现终点事件患者85例。

2.2宫颈癌组织中c-Met表达与临床指标的关系

采用Pearson和Spearman相关性分析探讨各指标间的相关性。结果显示,宫颈癌组织中c-Met蛋白水平与宫颈癌患者CA-125值、肿瘤的N分期、肿瘤侵犯深度成正相关(r=0.335,P<0.05;r=0.182,P<0.05;r=0.276,P<0.05；r=0.282,P<0.05)。

2.3生存分析

将年龄、术前CA-125值、肿瘤侵犯深度、N分期、分化程度、c-Met水平等作为变量引入Cox回归模型，单因素分析提示，术前CA-125值(P=0.03)、N分期(P=0.025)、脉管癌栓(P=0.027)、c-Met水平(P=0.002)与宫颈癌患者转移复发密切相关，见表1。多因素分析提示，肿瘤分化程度(P=0.013)、c-Met水平(P=0.02)、肿瘤侵犯深度(P=0.04)是宫颈癌患者转移或复发的独立危险因素，见表2。

表1　影响宫颈癌患者转移或复发的单因素分析

表2　影响宫颈癌患者转移或复发的多因素分析

3　讨论

宫颈癌是导致我国妇女死亡的主要恶性肿瘤之一，宫颈癌的发生与HPV感染、吸烟、性生活、妊娠等密切相关。宫颈癌好发于子宫颈下段，与病毒感染的相关性最强，特别是高危HPV病毒(HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35)[4]。近年宫颈癌的发病率逐年增高，且有年轻化趋势，是威胁女性健康的主要肿瘤。宫颈癌预后不一，影响预后的因素比较多，因此，早期发现宫颈癌预后的危险因素，可以早期采取积极干预措施，进行癌症的风险分级管理。肿瘤转移或复发均可对患者造成较大的经济损失及生理负担，因此，风险分级管理意义重大[5]。研究[6]提示，肿瘤分化程度、肿瘤浸润深度、肿瘤N分期均是判断肿瘤预后的重要指标，与肿瘤转移、复发密切相关。

c-Met蛋白是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor/scatter factor，HGF/SF)的受体，是原癌基因c-Met编码的产物，主要存在于上皮细胞表面，具有酪氨酸激酶活性，参与细胞增殖、分化等生理活动的调节[7]。HGF由间质细胞分泌，主要生理作用是刺激血管生成、调节细胞免疫，促进多种上皮、内皮和间质细胞增殖。HGF/c-Met正常生理状态下主要是促进组织器官修复[8]。c-Met在正常组织表达低下，但是肿瘤组织中c-Met蛋白表达水平可显著上调。研究提示，高水平的c-Met与其配体HGF相互作用后，可通过旁分泌或自分泌激活多种信号通路，直接或间接刺激肿瘤增生、浸润或转移。国内外均有研究[9]证实，高水平的c-Met是多种肿瘤预后不良的风险因素，包括肝癌、胃癌、肺癌等，有学者[10]认为，c-Met可能是导致肿瘤转移的重要分子。

本研究主要目的是探讨宫颈癌组织中c-Met表达与宫颈癌患者转移与复发的关系，首先回顾了本组120例患者的基本资料，并采用Pearson和Spearman相关性分析探讨宫颈癌组织中c-Met表达与肿瘤各种临床指标的相关性，结果发现，c-Met蛋白与宫颈癌患者CA-125值、肿瘤的N分期、肿瘤分期、肿瘤侵犯深度成正相关，提示c-Met水平与肿瘤的恶性程度密切相关。为了进一步探讨c-Met基因与宫颈癌淋巴转移或复发的关系，本研究采用Cox回归模型，以宫颈癌转移或复发为因变量，将孕龄、肿瘤N分期、肿瘤分化程度、CA-125水平纳入，探讨子宫颈癌转移、复发的危险因素，结果提示，肿瘤分化程度(P=0.013)、c-Met水平(P=0.02)、肿瘤侵犯深度(P=0.05)是宫颈癌患者转移或复发的独立危险因素。结果提示，c-Met在宫颈癌转移、复发中有重要作用，c-Met可能参与调节宫颈癌的生物学行为。

综上所述，宫颈癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤，宫颈癌发病率逐年升高，宫颈癌淋巴结转移与复发导致医疗负担沉重。宫颈癌组织中c-Met表达水平与肿瘤N分期、肿瘤分化程度及肿瘤浸润深度是宫颈癌淋巴结转移复发的危险因素，但由于我们研究样本量少，研究设计等问题，本研究结论仍需要大样本的临床研究来进一步证实。

[1] 张雪玉，张咏梅，杨彩虹，等. HGF、c-Met和VEGF-C在宫颈癌中的表达[J]. 肿瘤防治研究，2011,38(4):411-415.

[2] 王智宇. 肝细胞生长因子及其受体在宫颈癌中的表达及临床意义[D]. 宁夏：宁夏医科大学，2009.

[3] 吴恒香，纪新强，周成军，等. c-Met、TIMP2与宫颈鳞癌浸润转移的相关性[J]. 肿瘤防治研究，2007,34(5):366-368.

[4] 张雪玉，王智宇，黄凌燕，等. 宫颈癌患者血清HGF水平及其组织中受体c-Met表达的临床意义[J]. 宁夏医学杂志，2010,32(8):677-679.

[5] 王智宇，张雪玉，包生武，等. 肝细胞生长因子及其受体与ⅡA期宫颈癌临床病理关系分析[J]. 宁夏医科大学学报，2010,32(5):572-574.

[6] 韩世愈，贾爽，贾长茹，等. 肝细胞生长因子及c-Met的表达与宫颈癌浸润和转移的关系[J]. 中国肿瘤临床，2006,33(21):1214-1216.

[7] 蔡永国，房殿春，杨仕明，等. 肝素酶mRNA在胃癌组织中的表达及其与c-Met表达的关系[J]. 中华医学杂志，2004,84(12):974-978.

[8] 凌跃新，锁涛，童赛雄，等. HGF/SF、c-Met通路在肿瘤进展过程中的作用及其阻断的研究进展[J]. 中国癌症杂志，2007,17(1):84-88.

[9] 艾婷，王宁，宋丽萍，等. EGFR和c-Met基因的相对拷贝数在非小细胞肺癌预后中的意义[J]. 南方医科大学学报，2011,31(2):285-288.

[10] 孙燕来，李增军. 肝细胞生长因子及其受体c-Met表达与胃癌肝转移的相关性[J]. 实用医学杂志，2015,31(16):2634-2637.

[责任编辑时红]

Relationship of c-Met expression with lymph node metastasis and recurrence of cervical cancer

ZHANG Li, HUANG Yanhong, LIU Aihua, LI Jing, MA Qian, ZHANG Jie

Women and Children Health Care Center in Shenyang, Shenyang 110032，China

〔Objective〕To investigate the relationship between c-Met expression with the node ratio lymph (LNR) and prognostic in gastric cancer. 〔Methods〕Retrospective analysis the clinical date of 120 patients who diagnosied with cervical cancer from june 2005 to june 2010. A linear regression model was used to investigate the relationship between the clinical data and c-Met expression, Mutivaritate analysis was performed using Cox proportional hazard regression model inforward stepwise. 〔Results〕38 cases occurred end point events. c-Met level was associated with preoperative CA-125, N stage, the depth of tumor invasion ； the degree of tumor (P=0.013) and c-Met (P=0.02), depth of tumor invasion (P=0.04) is an independent risk factor for cervical cancer patients with metastasis or recurrence.〔Conclusion〕The expression of c-Met in cervical cancer is positive independent risk factors in patients with cervical cancer metastasis and recurrence.

cervical cancer; lymph metastasis; recurrence; prognosis

1672-7606(2016)02-0122-03

2016-03-19

张莉(1972-)，女，辽宁沈阳人，主治医师，从事妇产科疾病的诊治工作。

R737.33

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