血管紧张素转化酶抑制剂对造影剂相关肾损害影响的荟萃分析

陈　静　蓝家荣▲　嵇　冰.浙江省湖州市中医院肾内科，浙江湖州　33000；.浙江省湖州市中医院科教科，浙江湖州　33000

血管紧张素转化酶抑制剂对造影剂相关肾损害影响的荟萃分析

陈静1蓝家荣1▲嵇冰2
1.浙江省湖州市中医院肾内科，浙江湖州313000；2.浙江省湖州市中医院科教科，浙江湖州313000

［摘要］目的系统评价血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）治疗造影剂肾病（CIN）的疗效。方法计算机检索PubMed、ScienceDirect、Cochrane图书馆、EMbase等，检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数字化期刊全文库，按照纳入、排除标准选择文献、提取资料和进行质量评价后，采用RevMan5.0软件进行Meta分析。结果 共纳入10个随机对照研究（RCTs），合计1215例患者，Meta分析结果显示：采用固定模式进行分析，ACEI类药物能有效降低CIN的发生率 ［RR=0.58，95%CI：（0.37，0.91），P= 0.02］，采用随机模式进行分析，与对照组相比，ACEI并不能有效降低CIN的发生率［RR=0.59，95%CI：（0.32，1.07），P= 0.08］，造影前后估算的肾小球滤过率变化［MD=2.73，95%CI：（-0.65，6.11），P=0.11］，血肌酐变化［MD=-2.78，95%CI：（-7.60，2.04），P=0.26］，差异均无统计学意义。结论与常规水化治疗相比，ACEI类药物治疗CIN并无绝对的优势，但鉴于文献质量及研究设计，如果要真正评价ACEI类药物治疗CIN的疗效，还需要大样本、多中心的严格设计的高质量RCTs。

［关键词］血管紧张素转化酶抑制剂；造影剂肾病；荟萃分析；随机对照研究

造影剂肾病是使用造影剂后出现的医源性疾病，目前被最广泛接受的定义是在排除其他肾脏损害因素，使用造影剂后2～3 d血肌酐与基线相比上升5 mg/L或25%以上［1］。随着造影剂的广泛运用，随之伴发的造影剂肾病的发病率明显升高，成为医源性肾功能衰竭的重要原因之一，同时，明显延长患者的住院时间、增加患者的医疗费用，卒中和心脏病发作的风险及远期病死率也随之明显增加，并可能与远期不良事件的发生有关［2，3］。

目前，治疗和预防CIN的常用方法有水化、腺苷受体抑制剂、非诺多泮、多巴胺、N-乙酰半胱氨酸、钙离子拮抗剂、内皮素受体抑制剂、预防性透析。近年来，ACEI类药物预防和治疗CIN的试验也日趋增多。然而，ACEI类药物对于CIN的预防和治疗作用是有争议的［4，5］。在CIN的发展上，ACEI类药物的肾脏保护作用有证据支持，也有反对，一些研究指出［6］，ACEI类药物在CIN的预防上是有作用的，然而有些研究指出［7，8］ACEI类药物的应用在CIN的发生发展上是一种危险因素。

本研究通过观察ACEI类药物对冠状动脉介入治疗患者肾功能的影响，探讨ACEI类药物对造影剂肾病的作用，为以后造影剂肾病的预防提供理论依据。

1　资料与方法

1.1一般资料

Meta分析两组均采用常规水化治疗，治疗组采用常规治疗加ACEI类药物，对照组采用空白对照，即只单纯采用常规治疗，无固定的对照药物，其中ACEI类药物治疗组619例，对照组596例。

1.1.1纳入标准 ACEI类药物治疗CIN的平行设计随机对照试验，无论是否采用分配隐藏及盲法；研究文献为中文或英文全文文献；研究对象为择期行血管造影的患者。

1.1.2排除标准①资料不全而无法判断疗效者；②重复发表文献。

1.1.3结局指标①造影剂肾病发病率（CIN%）；②造影前后血肌酐水平变化；③造影前后估算的肾小球滤过率变化。

1.2文献检索

计算机检索 PubMed、ScienceDirect、Cochrane图书馆、EMbase等，检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库（CNKI）和万方数字化期刊全文库。检索时间从各个数据库建立以来截止2015年11月，检索词包括“captopril”，“benazepril”，“contrast induced nephropathy”，“angiotensin-converting-enzyme-inhibitors”等，并排除动物实验。

1.3文献筛选和数据提取

文献筛选先阅读文章标题、摘要，并按照纳入、排除标准，在剔除与本研究无关的文献后，获取可能符合的临床随机对照试验全文。数据提取一般项目包括患者姓名、发表时间年限、干预措施信息、结局指标、文章质量信息等。文献筛选和数据提取过程都分别由两位研究者独立进行，然后将纳入文献进行交叉核对。

1.4统计学方法

采用Cochrane协作网RevMan 5.0软件进行Meta分析，对收集的资料进行定量和定性分析。本研究纳入文献收集的资料如果是连续性变量（计量资料），则采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD），对分类变量则采用危险比（risk ratio，RR）作为分析统计量。采用χ2检验和I2检验判断统计学异质性，当P＞0.1，I2＜50%时，表明各研究之间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当各研究或各亚组研究间有统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），则采用随机效应模型进行Meta分析。

1.5质量评价

文献质量评价采用Jadad评分［9］，是独立评价临床试验方法学质量的工具，指标包括：随机方法、隐藏分配、盲法设置、退出或失访，评分结果1～3分视为低质量文献，4～7分视为高质量文献。

2　结果

2.1纳入研究的一般特征

图1　论文检索及筛查流程图

经逐一筛选、评价，最后有10篇文献［10-19］纳入本研究，其中8篇为英文文献，2篇为中文文献，在检索过程中，检索出7篇符合纳入标准的中文文献，因有些文献质量偏低或来源杂志等级偏低，在筛选过程中予以剔除，只留下2篇较高质量的中文文献。共计1099例CIN患者，文献检索流程及结果见图1。治疗组用药有卡托普利片、培哚普利片及依那普利片，各文献的基本情况见表1。

表1　纳入文献一般资料

2.2结局指标

2.2.1对CIN发生率的影响 9个研究（Gupta RK 1999［10］；Duan SB 2003［11］；Toprak O 2003［12］；Toprak O 2004［13］；Hashemi 2005［14］；Rosenstock JL 2008［15］；李婷婷2010［16］；Li Ximing 2011［17］；郑桂安 2013［18］）比较了治疗组与对照组对CIN发生率的影响，其中治疗组586例，对照组565例，各研究结果间无统计学异质性（I2=29%，P= 0.19），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示ACEI类药物能更有效降低CIN的发生率［RR=0.58，95%CI：（0.37，0.91），P=0.02］，见图2；若采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示ACEI类药物对CIN的发生并无预防作用［RR=0.59，95%CI：（0.32，1.07），P= 0.08］，见图3。

图2　对CIN发生率影响的森林图（固定效应模型）

图3　对CIN发生率影响的森林图（随机效应模型）

2.2.2对造影前后血肌酐变化的影响有7个研究（Gupta RK 1999［10］；Toprak O 2003［12］；Toprak O 2004［13］；Rosenstock JL 2008［15］；李婷婷2010［16］；Li Ximing 2011［17］；Wolak T 2013［19］）比较了治疗组与对照组对造影前后血肌酐变化的影响，其中治疗组355例，对照组334例，其结果间有统计学异质性（I2=62%，P=0.01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示ACEI类药物并不能有效降低CIN患者血肌酐 ［MD=-2.78，95% CI：（-7.60，2.04），P=0.26］。见图4。

图4　对造影前后血肌酐变化影响的森林图

2.2.3对造影前后肾小球率过滤变化的影响4个研究（Rosenstock JL 2008［15］；李婷婷 2010［16］；Li Ximing 2011［17］；Wolak T 2013［19］）比较了治疗组与对照组对造影前后肾小球率过滤变化的影响，各研究结果间有统计学异质性（I2=69%，P=0.02），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示ACEI类药物并不能有效提高CIN患者的肾小球滤过率 ［MD=2.73，95%CI：（-0.65，6.11），P=0.11］。见图5。

图5　对造影前后肾小球率过滤变化影响的森林图

2.3发表偏倚

图6是分析文献是否存在发表偏倚的倒漏斗图，通过漏斗图评价发表偏倚可见双侧都是不对称的，推测所纳入的10篇文献可能潜在一定的发表偏倚。发表偏倚是普遍的一个趋向，发表偏倚的一个重要原因是阳性结果容易被发表，而阴性结果不易被发表，过分强调阳性结果可能造成误导，这会导致“假阳性”Meta分析结果。本研究的结果呈阴性结论，因此即使真正存在发表偏倚，对本研究的结果也没有影响。

图6　发表偏倚的漏斗图

3　讨论

随着人口老龄化的增多，心血管疾病已然成为发生率最高的疾病之一，血管造影诊疗手术的应用也越来越普遍，但由于老年人生理肾功能下降，同时合并高血压病、糖尿病、慢性充血性心衰和慢性肾功能不全等，因此罹患此病的可能性也明显增大，但目前的发生机制尚未完全清楚，可能是由于细胞外高渗环境的刺激，通过氧自由基引起的氧化应激，从而诱导肾小管上皮细胞凋亡［20］。有研究证实N-乙酰半胱氨酸通过抑制氧化应激降低CIN发生率［21］。另外一方面，有研究指出造影剂可能导致肾脏各级血管强烈收缩，肾髓质缺血缺氧是导致造影剂肾病发生的重要因素［22-24］。造影剂首先能够引起肾血管短暂的扩张和肾血流量的增加，随后导致肾血管长时间收缩［25］。肾血管持续收缩引起肾内血流重新分配，导致肾髓质的缺血缺氧发生［26］，此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统反应可导致肾血管收缩。在一些动物实验中发现，ACEI类药物能抑制AngⅡ，减少内皮素合成，增加NO生物合成，从而减少氧化应激的产生，对抗AT1受体，降低ROS产生，ACEI类药物可通过抗氧化起到肾保护作用［27］。同时ACEI通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统反应可舒张肾血管，在理论上ACEI类药物具有很好的预防血管造影患者CIN的发生率，但是在临床的实际应用中，ACEI类药物在预防和治疗CIN上并不能达到预期的效果。尤其在基础肾功能不全的患者，ACEI类药物被证实有肾损伤作用且可以加剧［8］。

目前，有相关的Meta分析［28］评价了肾素-血管紧张素系统阻滞剂对造影剂相关肾损害的影响的，其得到了阳性的结果。在这篇Meta分析里，其对ACEI及ARB类药物进行了合并分析，可能会影响两种不同药物对CIN预防的真实结果。

本研究结果显示：对于CIN的发生率，采用固定模式进行分析，ACEI对CIN的预防是有效的，我们又采用随机模式进行分析，一般来说，随机效应模式其置信区间较大，得出的结论偏向于保守，结果显示ACEI类药物并不能有效降低CIN的发生率，而且对造影前后估算的肾小球滤过率变化及血肌酐变化差异均无统计学意义。

本研究仍有不足之处，如纳入研究入选人群不同，导致异质性的产生，限于纳入有限的文献，不同剂量的ACEI药物进行了合并分析，纳入文献的方法学质量偏低，样本量偏小，这些因素都有可能共同导致了阴性结果的产生。未来我们应尽可能广泛地选取更多高质量的文献，通过进一步大规模、多中心试验对比研究来反映ACEI类药物预防CIN的真实效应，并以其为基础，指导临床在避免造影剂肾病发生、发展方面，更加准确合理应用ACEI类药物。

［参考文献］

［1］Thomsen HS.European society of urogenital radiology guidelines on contrast media application［J］.Curr Opin Urol，2007，17（1）：70-76.

［2］Seeliger E1，Sendeski M，Rihal CS，et al.Contrast-induced kidney injury：Mechanisms，risk factors，and prevention［J］. Eur Heart J，2012，33（16）：2007-2015.

［3］Shemirami H，Pourrmoghaddas M.A randomized trial of saline hydration to prevent contrast-induced nephropathy in patients on regular captopril or furosemide therapy undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Saudi J Kidney Dis Tranpl，2012，23（2）：280-285.

［4］Toprak O，Bayata S，Tanrsev M.Can we use the ACE inhibitors on prevention of Radio contrast nephropathy［J］. Turkiye Klinikleri J Cardiol，2004，7：375-381.

［5］Li X，Li T，Cong H.Is angiotensin-converting enzyme inhibitor a contraindication for contrast-induced nephropathy prophylaxis.A review about its paradox［J］.Cardiovasc Ther，2012，30（5）：273-276.

［6］Brewster UC，Perazella MA.The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney：effects on kidney disease［J］. Am J Med，2004，116（4）：263-272.

［7］Junaid A，Rosenberg ME，Hostetter TH.Interaction of angiotensinⅡand TGF-beta 1 in the rat remnant kidney［J］. J Am Soc Nephrol，1997，8（8）：1732-1738.

［8］Cirit M，Toprak O，Yesil M，et al.Angiotensin-converting enzyme inhibitors as a risk factor for contrast-inducednephropathy［J］.Nephron Clin Pract，2006，104（1）：c20-27.

［9］Jadad AR，Moor RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials：Is blinding necessary？［J］.Controlled Clinical Trials，1996，17（1）：1-12.

［10］Gupta RK，Kapoor A，Tewari S，et al.Captopril for preventing of contrast induced nephropathy in diabetic patients：A randomized study［J］.Indian Heart J，1999，51（5）：521-526.

［11］Duan SB，Zhou XR，Peng YM，et al.Prevention of radiocontrast-media-induced nephrotoxicity by perindopril and amlodipine in humans［J］.China J Mod Med，2003，13（22）：32-36.

［12］Toprak O，Cirit M，Bayata S，et al.The effect of pre-procedural captopril on contrast media induced nephropathy who underwent coronary angiography［J］.Kardiyol Derg，2003，3（2）：98-103.

［13］Toprak O，Cirit M，Bayata S.The effect of captopril on contrast induced nephropathy in diabetic patients［J］. Kidney Blood Press Res，2004，27：411.

［14］Hashemi M，Kharazi A，Shahidi S.Captopril for prevention of contrast induced nephropathy in patients undergoing coronary angioplasty：A double blind placebo controlled clinical trial［J］.J Res Med Sci，2005，10（5）：305-308.

［15］Rosenstock JL，Bruno R，Kim JK，et al.The effect of withdrawal of ACE inhibitors or angiotensin receptor blockers prior to coronary angiography on the incidence of contrast-induced nephropathy［J］.Int Urol Nephrol，2008，40（3）：749-755.

［16］李婷婷，李曦铭，丛洪良.盐酸贝那普利对冠状动脉粥样硬化性心脏病合并高血压患者冠状动脉介入治疗后对比剂肾病的影响［J］.中华高血压杂志，2010，18（9）：861-864.

［17］Li X，Cong H，Li T，et al.Impact of benazepril on contrast-induced acute kidney injury for patients with mild to moderate renal insufficiency under going percutaneous coronary intervention［J］.Chin Med J，2011，124（14）：2101-2106.

［18］郑桂安，谢志艺，陈建东.培哚普利对冠脉介入术后对比剂肾病的影响［J］.中国心血管病研究，2013，11（7）：497-501.

［19］Wolak T，Aliev E，Rogachev B，et al.Renal safety and angiotensin II blockade medications in patients undergoing non-emergent coronary anglography：A randomized controlled study［J］.Isr Med Assoc J，2013，15（11）：682-687.

［20］Asif A，Epstein M.Prevention of radiocontraat-induced nephropathy［J］.Am J Kindney Dis，2004，44（1）：12-24.

［21］Arenzi G，Assaneli E，Marana L，et al.N-Acetylcysteine and contrast-induced nephropathy in primary mgiophay［J］. N Engl J Med，2006，354（36）：2773-2782.

［22］Soma VR，Cavusoglu E，Vidhun R，et al.Contrast-Associated Nephropathy［J］.Heart Disease，2002，4（6）：372-379.

［23］Asif A，Preston RA，Roth D.Radiocontrast-induced nephropathy［J］.Am J Ther，2003，10（2）：137-147.

［24］Tepel M，Zidek W.Acetylcysteine and contrast media nephropathy［J］.Current Opinionin Nephrology&Hypertension，2002，11（5）：503-506.

［25］Barrett BJ.Contrast nephrotoxicity［J］.J Am Soci Nephrol，1994，5（2）：125-137.

［26］Fishbane S，Durham JH，Marzo K，et al.N-Acetylcysteine in the prevention of radiocontrast-induced nephropathy ［J］.J Am Soci Nephrol，2004，15（2）：251-260.

［27］Liang W，Tan CY，Ang L，et al.Rarmpril improves oxidative stress-related vascular endothelial dysfunction in db/db mice［J］.J Physiol Sci，2008，58（6）：405-411.

［28］李小斌，郭晓碧.肾素-血管紧张素系统阻滞剂对造影剂相关肾损害影响的Meta分析［J］.中国心血管病研究，2014，12（10）：892-895.

▲通讯作者

［中图分类号］R692

［文献标识码］A

［文章编号］1673-9701（2016）19-0029-05

收稿日期：（2015-12-28）

［基金项目］国家自然科学基金项目（81403374）

Meta-analysis of effect of angiotensin converting enzyme inhibitor on the contrast-induced nephropathy

CHEN Jing1LAN Jiarong1JI Bing2
1.Department of Nephrology，Huzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huzhou313000，China；2.Department of Education，Huzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huzhou313000，China

［Abstract］Objective To systematically evaluate the effect of angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）on the contrast-induced nephropathy（CIN）.Methods The database of PubMed，ScienceDirect，Cochrane and EMbase as well as CBM，Chinese Sci-tech Periodical Full-text Database，CKNI and Wan-fang were searched by the computer and the literature was selected as the inclusion and exclusion criteria.Meta-analysis was performed by the RevMan5.0 after the materials were extracted and the quality was evaluated.Results 10 randomized controlled trails（RCTs）were included with a total of 1215 patients.It was shown by the results of the Meta-analysis：the incidence rate of CIN could be effectively decreased by the ACEI drugs with the fixed model analysis［RR=0.58，95%CI：（0.37，0.91），P=0.02］；the incidence rate of CIN could not be effectively decreased by the ACEI drugs with the randomized model analysis compared with the control group［RR=0.59，95%CI：（0.32，1.07），P=0.08］，no statistical significance was presented in the changes of evaluated glomerular filtration rate before and after radiography［MD=2.73，95%CI：（-0.65，6.11），P=0.11］and the changes of serum creatinine［MD=-2.78，95%CI：（-7.60，2.04），P=0.26］.Conclusion Compared with conventional rehydration therapy，ACEI drugs present no absolute advantages in the treatment of CIN.However due to the literature quality and study design，high-qualified RCTs with large samples and multicenter as well as strict design are needed to evaluate the treatment effect of ACEI on the CIN.

［Key words］Angiotensin converting enzyme inhibitor；Contrast-induced nephrology；Meta-analysis；Randomized controlled trail