帕金森病患者脑部葡萄糖代谢特征分析

郭舜源　张锦华　陈　波　耿　昱　程爱萍.浙江省人民医院神经内科，浙江杭州　3004；.浙江省人民医院核医学科，浙江杭州　3004

帕金森病患者脑部葡萄糖代谢特征分析

郭舜源1张锦华1陈波1耿昱1程爱萍2
1.浙江省人民医院神经内科，浙江杭州310014；2.浙江省人民医院核医学科，浙江杭州310014

［摘要］目的探讨帕金森病（PD）患者脑部葡萄糖代谢特征。方法选取2014年6月～2016年1月我院诊治的18例早期PD组（H&YⅠ～Ⅱ级）、16例中晚期PD组（H&YⅢ～Ⅴ级）患者和18例年龄匹配的健康对照组行静息状态下18F-FDG PET脑显像，采用统计参数图（SPM）分析法进行数据分析，比较各组脑葡萄糖代谢，获得患者脑部葡萄糖代谢变化特点。结果 与健康对照组比较，早期PD患者的双侧豆状核、丘脑及小脑葡萄糖代谢增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；中晚期上述代谢增高区域进一步扩大，并出现双侧枕叶葡萄糖代谢减低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 PD患者存在双侧豆状核、丘脑及小脑葡萄糖代谢增高及双侧枕叶葡萄糖代谢减低的异常代谢模式，且与PD病情相关，该变化特征可能有助于帕金森病的诊断和鉴别诊断。

［关键词］帕金森病；正电子发射断层扫描；氟脱氧葡萄糖；葡萄糖代谢

帕金森病（parkinson's disease，PD）是中老年人常见的主要由黑质致密部多巴胺能神经元变性所致的神经系统变性疾病，主要表现少动、强直和震颤等运动症状，发病率随着人口老龄化逐年增高。由于缺乏客观的生物学标志物，PD的早期诊断和鉴别诊断水平并没有得到根本性提高。随着正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）脑功能显像的广泛使用，发现PET可能成为PD早期诊断的有力工具［1，2］。PD的PET显像主要包括多巴胺能显像及氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET显像，其中，多巴胺能显像有助于PD的早期诊断［2］，但是多巴胺能显像的相关示踪剂的合成技术不够成熟，在国内仅限于个别PET中心使用，而18F-FDG PET脑显像在所有的PET中心均能开展，18F-FDG脑显像除了可以研究黑质纹状体部位的糖代谢特点，还可研究其他脑区的糖代谢情况，临床应用日趋广泛。越来越多的研究报道：18F-FDG PET脑显像结合统计参数图（statistical parametric mapping，SPM）分析技术及尺度子轮廓模型（scaled subprfile model，SSM）/主要成分分析方法（principal component analysis，PCA），发现PD患者脑部存在疾病特异性的葡萄糖代谢改变［3-5］。国内曾有应用18F-FDG PET研究PD的报道，但可能由于病例数、病情严重程度及分析方法的差异，结论不同［6-8］。本研究应用18F-FDG PET脑显像结合SPM分析，探讨无痴呆的早期和中晚期PD患者脑葡萄糖代谢特点，旨在为PD的诊断和鉴别诊断提供帮助。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2014年6月～2016年1月我院诊治的34例PD患者，其中男21例，女13例，年龄41～73岁，平均（56.1±7.2）岁。所有患者均完善神经影像学、神经心理学检查，由两位运动障碍疾病专家严格按照英国伦敦脑库PD诊断标准［9］作出诊断。根据Hoehn&Yahr（H&Y）分级将PD患者分为两组，早期PD组（H&Y分级为Ⅰ～Ⅱ级）共18例，其中男11例，女7例，年龄41～72岁，平均（55.3±6.9）岁；中晚期PD组（H&Y分级为Ⅲ～Ⅴ级）共16例，其中男10例，女6例，年龄41～73岁，平均（56.3±7.3）岁。所有患者均无认知障碍主诉，简易智能状态检查量表（mini-mental status examation，MMSE）≥24分。排除标准：符合帕金森叠加综合征、各种继发性帕金森综合征等诊断标准者。对照组：18例年龄和性别匹配的健康体检者，其中男11例，女7例，年龄42～75岁，平均（55.6±7.6）岁，无神经系统或精神系统疾病及病史，经临床和影像学检查排除脑器质性病变，无认知障碍主诉，MMSE≥24分。本研究符合医学伦理学标准，经医院伦理委员会批准，得到所有研究对象的同意并签署知情同意书。PD组与对照组基本资料经统计学分析差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　三组基本资料比较

1.218F-FDG PET检查方法

PET显像仪为德国西门子Biograph S（64）4R型，18F-FDG由CTI公司RDS111型回旋加速器生产。为了避免药物对脑葡萄糖代谢的影响，PD患者所用的PD药物在检查前停用12 h以上。受检者禁食6 h以上，血糖水平控制在3.33～6.67 mmol/L。静脉注射18F-FDG 185MBq后处于安静的暗室，注射后45 min进行PET脑扫描，以OM线为基准，采用3D模式采集，以滤波反投影法重建图像，获得脑部轴位、冠状位和矢状位断面图像。

1.3图像处理和数据分析

利用图像格式转换软件MRIcro将DICOM格式图像文件转换为Analyze7格式。在MATLAB Version 7.9（Mathworks公司，美国）平台上，应用SPM8分析软件（Welcome Department of Cognitive Neurology，London，UK）将PET图像按蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的脑图谱（MNI；http：// www.bic.mni.mcgill.ca）进行标准化和平滑处理。将早期PD组及中晚期PD组的脑代谢显像图像分别与对照组进行组间SPM8统计分析，得到t统计参数图，根据差异具有统计学意义（P＜0.05）像素点区域的Talariach坐标值确定部位，另将得到的PD患者脑葡萄糖代谢改变区域融合于标准MRI脑模板上。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间均数比较采用t检验，多组间计量资料比较采用单因素ANOVA方差分析（LSD法），计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1早期PD脑葡萄糖代谢改变的区域

SPM分析显示，与对照组比较，早期PD组双侧丘脑、双侧豆状核、双侧小脑、左额中回葡萄糖代谢增高。见表2及封三图1～2。

表2　早期PD患者与对照组脑葡萄糖代谢异常区域比较

2.2中晚期PD脑葡萄糖代谢改变的区域

SPM分析显示，与对照组比较，中晚期PD组双侧豆状核、双侧丘脑、双侧小脑、左额中回、右颞下回葡萄糖代谢增高，且范围较早期扩大；双侧枕叶舌回、双侧枕叶楔回葡萄糖代谢减低。见表3及封三图3～4。

3　讨论

英国脑库诊断标准是目前应用最广泛的PD诊断标准［9］，该标准主要是基于临床评估和随访，但是，当该标准要求的典型临床表现比较明显时，已有50%～70%的黑质致密部多巴胺能神经元死亡，故实际上此时已处于病理中晚期［10］；其次PD的鉴别诊断也非常困难，其临床表现与各种帕金森综合征有许多相似之处，临床诊断错误率达25%，而早期PD的诊断准确率更只有53%［11］，所以PD的早期诊断一直是临床难点，迫切需要客观的生物学标志物协助早期诊断。

表3　中晚期PD患者与对照组脑葡萄糖代谢异常区域比较

PET脑功能显像已在临床上广泛使用，PET可能成为PD早期诊断的有力工具［1，2］。PD的PET显像主要包括多巴胺能显像及18F-FDG PET显像，其中，多巴胺能显像有助于PD的早期诊断［2］。但是，多巴胺能显像的相关示踪剂的合成方法不够成熟，生产成本高，在国内仅限于个别PET中心使用，很难推广；其次多巴胺能显像对PD和多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）及进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）的鉴别能力有限［1，2］；再则，PD作为一种多系统受累的神经变性疾病，涉及更多的控制运动功能的神经环路及神经递质，需要更广泛的评估［11，12］。18F-FDG PET脑显像除了可以研究与多巴胺能系统相关的黑质纹状体部位的糖代谢，还可以反映其他脑区葡萄糖代谢的变化。18F-FDG PET脑显像技术简单，成本相对低廉，几乎所有的PET中心都能应用，所以，多年来许多学者致力于PD的18F-FDG PET研究。但是，最初基于感兴趣区（region of interest，ROI）分析的脑代谢显像技术无法客观对不同脑区的每个体素进行分析，应用一直受限。随着SPM分析软件的广泛使用，许多研究发现PD患者脑部特征性葡萄糖代谢改变［3-8］，特别是SSM/PCA分析技术的应用，发现PD相关的脑部葡萄糖代谢有特定的改变模式：丘脑、豆状核、脑桥和小脑代谢相对升高，而辅助运动区、运动前区和后顶叶代谢相对减低［13］，这种代谢特点在不同的研究中高度重复［14］，从而在揭示PD发病机制、早期诊断、鉴别诊断和病情监测中发挥作用［1-5］。

但是，也有使用SPM分析技术得出不同的结论：Rafael等［15］报道合并轻度认知功能障碍的PD患者在角回、枕叶、眶额部和前额叶、中央前回及辅助运动区均可见低代谢，而合并痴呆的PD患者低代谢更广泛。Hosokai等［16］研究发现认知功能正常的PD患者在额叶和枕叶皮层有局限性的代谢降低，而Borghammer等［17］报道早期PD也有广泛的皮层低代谢，Borghammer认为SPM分析所得到的豆状核、丘脑、脑桥和小脑代谢相对升高是由于对PET图像数据的预处理造成的。

本研究利用SPM8对PD患者全脑葡萄糖代谢进行分析，与健康对照组比较，早期PD患者的双侧豆状核、丘脑及小脑葡萄糖代谢增高，与Tripathi M等［3］报道基本一致，也与利用SSM/PCA技术分析的结果基本吻合［4，5，13，14］，但与国内其他报道不完全一致［6，8］。中晚期PD上述代谢增高区域更加明显，并出现枕叶代谢减低，而张慧玮等［7］报道中晚期PD葡萄糖代谢增高区域更广泛，代谢减低包括双侧顶叶及枕叶，可能与分析方法、病例选择不同有关。由于部分PD患者合并痴呆，而PD痴呆患者可能有特殊的脑部葡萄糖代谢模式［18］，故本研究剔除了痴呆患者，这也可能是与其他结果不完全一致的原因。

PD中大脑运动皮质-基底节-丘脑-运动皮质环路的改变可能是PD患者双侧丘脑、豆状核及小脑葡萄糖代谢增高的原因。PD患者由于黑质致密部多巴胺能神经元变性死亡，黑质纹状体通路的多巴胺含量减低，导致该环路的神经递质功能及兴奋性改变：在直接通路上对苍白球内侧部（GPi）的直接抑制作用减弱；在间接通路上，丘脑底核（STN）过度兴奋，其对GPi的兴奋性增强，从而导致豆状核高代谢。这两种通路的作用结果是GPi对丘脑的抑制过强。由于丘脑接受来自上一级神经元（GPi）的抑制性冲动增加，所以代谢增加；而前额叶运动区及顶枕部接受来自丘脑的兴奋性传入冲动减少，糖代谢下降。PD的这一脑内代谢特点有助于PD的辅助诊断及对其发病机制的探讨。但是本研究并未发现前额叶运动区及顶叶葡萄糖代谢减低。

临床上，由于帕金森综合征特别是多系统萎缩（MSA）的临床表现与PD十分相似，尤其是在疾病早期阶段，难以鉴别PD和MSA，但MSA患者的壳核和小脑葡萄糖代谢减少［19］，仅凭此特点就可以鉴别诊断［20］。最近Tripathi M等［5］研发了基于18F-FDG PET脑显像的自动化鉴别诊断程序，即使在病情早期，能够鉴别诊断PD、MSA和PSP，诊断PD的特异度和阳性预测值分别是94%和96%，对于MSA的特异度和阳性预测值分别是90%和85%，而对于PSP的特异度和阳性预测值均为94%。

本研究结果表明早期PD患者即出现双侧豆状核、丘脑和小脑葡萄糖代谢增高，中晚期PD患者上述相同脑区的葡萄糖代谢增高区域扩大，且出现双侧枕叶代谢减低，证实PD患者脑部葡萄糖代谢有特定的改变模式，且该代谢模式与PD病情严重程度相关。该变化特征对帕金森病的诊断和鉴别诊断具有一定的参考价值。

［参考文献］

［1］Niethammer M，Eidelberg D.Metabolic brain networks in translational neurology：Concepts and applications［J］.Ann Neurol，2012，72（5）：635-647.

［2］Stoessl AJ，Lehericy S，Strafella AP，et al.Imaging insights into basal ganglia function，Parkinson's disease，and dystonia［J］.Lancet，2014，384（9942）：532-544.

［3］Tripathi M，Dhawan V，Peng S，et al.Differential diagnosis of parkinsonian syndromes using F-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography［J］.Neuroradiology，2013，55 （4）：483-492.

［4］Peng S，Eidelberg D，Ma Y，et al.Brain network markers of abnormal cerebral glucose metabolism and blood flow in Parkinson's disease［J］.Neurosci Bull，2014，30（5）：823-837.

［5］Tripathi M，Tang CC，Feigin A，et al.Automated differential diagnosis of early Parkinsonism using Metabolic brain networks：A validation study［J］.J Nucl Med，2016，57（1）：60-66.

［6］冯涛，王拥军，欧阳巧红，等．帕金森病不同临床阶段静态脱氧葡萄糖代谢模式的正电子发射断层扫描［J］．中华老年心脑血管病杂志，2007，9（10）：686-689.

［7］张慧玮，左传涛，吴平，等.不同严重程度帕金森病患者脑葡萄糖代谢变化特点的临床研究［J］.中国临床神经科学，2012，20（5）：488-493.

［8］王永坚，叶钦勇，陈晓春，等.帕金森病痴呆患者的神经心理测试与18氟-氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术脑显像分析［J］.中华神经科杂志，2013，46（4）：247-251.

［9］Berardelli A，Wenning GK，Antonini A，et al.EFNS/MDSES/ENS［corrected］recommendations for the diagnosis of Parkinson's disease［J］.Eur J Neurol，2013，20（1）：16-34.

［10］Braak H，Del Tredici K，Rüb U，et al.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease［J］. Neurobiol Aging，2003，24（2）：197-211．

［11］Adler CH，Beach TG，Hentz JG，et al.Low clinical diagnostic accuracy of early vs advanced Parkinson disease：Clinicopathologic study［J］.Neurology，2014，83（5）：406-412.

［12］Holtbernd F，Ma Y，Peng S，et al.Dopaminergic correlates of metabolic network activity in Parkinson's disease［J］. Hum Brain Mapp，2015，36（9）：3575-3585.

［13］Ma Y，Tang C，Spetsieris PG，et al.Abnormal metabolic network activity in Parkinson's disease：Test-retest reproducibility［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2007，27（3）：597-605．

［14］Peng S，Ma Y，Spetsieris PG，et al.Characterization of disease-related covariance topographies with SSMPCA toolbox：Effects of spatial normalization and PET scanners［J］.Hum Brain Mapp，2014，35（5）：1801-1814.

［15］Rafael GR，David GG，Pedro C，et al.Grey matter hypometabolism and atrophy in Parkinson's disease with cognitive impairment：A two-step process［J］.Brain，2014，137（Pt 8）：2356-2367

［16］Hosokai Y，Nishio Y，Hirayama K，et al.Distinct patterns of regional cerebral glucose metabolism in Parkinson's disease with and without mild cognitive impairment［J］. Mov Disord，2009，24（6）：854-862．

［17］Borghammer P，Mallar C.Cortical hypometabolism and hypoperfusion in Parkinson's disease is extensive：Probably evenat early disease stages［J］.Brain Struct Funct，2010，214（4）：303-317．

［18］Huang C，Mattis P，Tang C，et al.Metabolic brain networks associated with cognitive function in Parkinson's disease［J］.Neuroimage，2007，34（2）：714-723.

［19］Eekert T，Tang C，Ma Y，et al.Abnormal metabolic networks inatypicalparkinsonism［J］.Mov Disord，2008，23（5）：727-733．

［20］Poston KL，Tang C，Eckert T，et al.Network correlates of disease severity in multiple system atrophy［J］.Neurology，2012，78（16）：1237-1244.

［中图分类号］R742.5

［文献标识码］A

［文章编号］1673-9701（2016）19-0001-04

收稿日期：（2016-03-11）

［基金项目］浙江省自然科学基金（LY14H090011）

Characteristics of cerebral glucose metabolism in Parkinson's disease

GUO Shunyuan1ZHANG Jinhua1CHEN Bo1GENG Yu1CHENG Aiping2
1.Department of Neurology，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou310014，China；2.Department of PET Center，Zhejiang Provincial People's Hospital，Hangzhou310014，China

［Abstract］Objective To investigate abnormal cerebral glucose metabolism characteristics in parkinson's disease（PD）. Methods 18 patients with early PD（H&YⅠ-Ⅱ），16 patients with advanced PD（H&YⅢ-Ⅴ）and 18 healthy controls were enrolled to perform resting-state brain18F-fluorodeoxyglucose（18F-FDG）positron emission tomography（PET）imaging from June 2014 to January 2016.Statistical parametric mapping（SPM）was used to get the characteristics of cerebral glucose metabolism in patients.Results Compared with the control，hypermetabolism was observed in bilateral lentiform nucleus，thalamus and cerebellum in patients with early PD，the difference was significant（P＜0.05）.In advanced PD，the degree and scope of hypermetabolism increased in bilateral lentiform nucleus，thalamus and cerebellum.Additionally，hypometabolism was found in bilateral occipital lobule，the difference was significant（P＜0.05）.Conclusion There is a metabolic characteristics in PD patients with hypermetabolism in lentiform nucleus，thalamus and cerebellum，and hypometabolism in occipital lobule.The characteristics might be consistent with the severity of PD.These features could help with the diagnosis and differential diagnosis in PD.

［Key words］Parkinson's disease；Positron emission tomography；18F-fluorodeoxyglucose；Glucose metabolism