以急性多发性脑梗死为首发表现的隐匿性躯体恶性肿瘤12例报告

孙葳邢海英彭清周知孙丽丽舒俊龙门茜刘冉许珂黄一宁

论著

以急性多发性脑梗死为首发表现的隐匿性躯体恶性肿瘤12例报告

孙葳*邢海英*彭清*周知△孙丽丽△△舒俊龙*门茜*刘冉*许珂*黄一宁*

目的研究以急性多发脑梗死为首发表现的隐匿性躯体恶性肿瘤患者的临床表现、实验室检查、影像学、微栓子监测检查特点，探讨其可能的发病机制。方法纳入以急性多发性脑梗死为首发表现的隐匿性躯体恶性肿瘤患者12例，收集其临床资料，分析其实验室血液学、头颅MRI、微栓子监测结果及其治疗和预后。结果所有患者均以局灶性神经功能缺损为主要表现，包括偏瘫、失语、偏身感觉障碍、构音障碍、眩晕、肢体抽搐等。头颅DWI示急性多发脑梗死，病灶播散性分布，不符合单支动脉供血区，同时累及双侧前循环或前后循环。11例行D-dimer检查者8例升高。7例行微栓子监测有5例阳性。隐匿性躯体恶性肿瘤包括：肺癌5例，胰腺癌3例，胃癌、结肠癌、子宫内膜癌、转移性低分化粘液腺癌原发肿瘤部位不明各1例；诊断时就已有远处转移者10例。病程中缺血性卒中复发者7例，急性心肌梗死4例，住院期间死亡3例，预后差。结论对于不符合单支动脉供血区的多发急性脑梗死，需要考虑可能合并隐匿性躯体恶性肿瘤，凝血功能筛查高凝状态和微栓子阳性可能是诊断提示线索。

脑梗死栓塞肿瘤

TROUSSEAU［1］首次报道了静脉血栓与未诊断的潜在恶性肿瘤之间的关系，此后将恶性肿瘤并发各种血栓栓塞事件称为Trousseau综合征，并将范围扩大至动脉血栓。但是关于恶性肿瘤合并脑梗死国内外研究相对较少，急性脑梗死作为隐匿性躯体恶性肿瘤的首发临床表现更为少见，其中部分以多发急性脑梗死起病［2-4］，有其相对特殊的临床表现，尚未被临床普遍认识，可能具有不仅仅归因于高凝状态的发病机制，有待于进一步研究。因此我们总结分析本组患者临床表现、血液学检查、神经影像学、TCD微栓子监测特点，以助于提高临床认识、更为及时的诊治。

1　对象与方法

1.1研究对象收集自2004年至2012年于北京大学第一医院神经内科住院或急诊留观的急性脑梗死患者。纳入标准：①诊断急性脑梗死，临床表现为突发局灶性或全面性脑功能损害，头部磁共振DWI确诊急性多发脑梗死；②经临床、实验室、影像学和/或病理学检查确诊躯体恶性肿瘤；③符合隐匿性躯体恶性肿瘤定义：在卒中后查找病因过程中才得以诊断的非中枢神经系统恶性肿瘤，在卒中之前未被诊断、也无相关提示症状包括深静脉血栓史［3-4］；④临床资料完整；⑤知情同意患者。排除标准：①既往诊断恶性肿瘤患者；②存在MRI检查禁忌症。

1.2研究方法

1.2.1临床资料 年龄，性别，既往史包括卒中传统危险因素如高血压病、糖尿病、高脂血症、冠心病、房颤、吸烟，既往脑血管病史。急性脑梗死起病形式、单相或复发病程、局灶性神经功能缺损、其它症状体征如头痛、抽搐、意识障碍。是否抗栓治疗、针对肿瘤治疗、卒中复发、其他血栓栓塞事件、预后。

1.2.2脑部影像学 头颅MRI包括T1WI、T2WI、T2FLAIR和DWI序列。记录DWI上新发梗死灶部位、数目、大小和分布形式。病灶部位分为大脑半球脑叶皮层/皮层下、深部、幕下。大脑半球脑叶皮层/皮层下包括额、颞、顶、枕、岛叶皮层及皮层下白质，深部包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、深部和脑室周围白质，幕下包括小脑、脑干。病灶数目分为单发和多发，多发病灶定义为在DWI连续切面上的非连续病灶、数目2个或2个以上。病灶大小分为小、中、大病灶，小病灶定义为病灶最大轴位直径≤10 mm，中病灶直径为＞10 mm且≤30 mm，大病灶直径为＞30 mm［3］。病灶分布形式分为单侧前循环、后循环、双侧前循环、单侧/双侧前循环+后循环。前两者属于单支动脉供血区，后两者属于多支动脉供血区。脑血管影像学检查包括TCD、颈部血管彩超、头MRA。

1.2.3微栓子监测 采用 EME Companion TC 2021-ⅢTCD检测仪，2 MHz监测探头取得双侧大脑中动脉（MCA）和/或大脑后动脉（PCA）的最佳血流信号。采用双通道四深度M-模监测模式。每次监测时间如患者可以配合耐受为60 min，否则尽可能延长监测时间并保证至少30 min。具体监测方法和MES定义参见文献［5］。记录监测距卒中发病时间、监测血管、每次监测时间、有无微栓子及数目。1.2.4其他实验室检查 血常规、肝肾功、血糖、血脂、电解质、凝血功能包括D-Dimer、FDP、FIB、PT、APTT。ECG，胸片，部分患者行经胸心脏超声和Holt⁃er。肿瘤相关的血液标记物、影像学、病理学检查。

2　结果

2.1临床资料 共纳入12例患者，年龄42～84岁，中位年龄69.5岁。5例具有卒中传统危险因素，高血压4例，糖尿病合并吸烟1例。既往脑梗死病史1例。均为急性起病、以局灶神经功能缺损为主要表现，偏瘫6例，失语4例，其它包括偏身感觉障碍、构音障碍、偏盲、单眼黑朦、复视、眩晕、站立行走不稳、四肢瘫、肢体抽搐，头痛4例。就诊期间进展为意识障碍7例；缺血性卒中复发7例，复查影像学证实较前出现新梗死灶3例；急性心肌梗死4例；超声诊断下肢肌间静脉血栓无相应临床表现2例。抗血小板或抗凝治疗7例。针对肿瘤手术治疗2例，放化疗联合手术治疗1例；放弃治疗自动出院6例；住院期间死亡3例。

2.2脑部影像学头MRI检查距发病时间6 d之内者10例，9 d和10 d各1例。DWI均为累及多支动脉供血区的急性多发脑梗死，9例累及双侧前循环和后循环，3例累及双侧前循环（见表1）。病灶累及大脑半球脑叶皮层/皮层下12例；小脑9例，均累及小脑半球，同时累及小脑蚓部1例；大脑半球深部6例，包括胼胝体5例（压部4例，膝部1例），深部和脑室周围白质3例，基底节、丘脑、内囊各1例；脑干2例。5例为多发小病灶，7例多发小病灶合并数个中病灶和/或大病灶，大病灶最常位于颞顶枕叶交界区皮层/皮层下呈楔形，其次位于顶叶、颞叶、内分水岭区或小脑半球。7例行脑血管检查，1例彩超示右侧颈内动脉起始部闭塞，管壁结构存在，管腔内充满低回声血栓信号，提示符合栓塞表现，其余患者无脑血管狭窄。

2.3微栓子监测 7例行微栓子监测，5例阳性（见表1）。监测距卒中发病时间5例为0.5 d～5 d，1例为11 d，1例为14 d。5例因病情严重或颞窗超声不穿透未能监测。

表1　12例以急性多发脑梗死为首发表现的隐匿性躯体恶性肿瘤患者的临床资料、影像学和微栓子监测

2.4其他实验室检查 12例均检测PT、APTT、FIB，11例检测D-dimer和FDP，D-dimer为0.19 mg/L～7.29 mg/L（正常参考范围0.1～0.5 mg/L），8例升高；FDP为2.9 mg/L～125 mg/L（正常参考范围0 mg/L～5 mg/L），7例升高。FIB、PT、APTT在正常范围或轻度升高或降低。中度贫血6例，轻度贫血1例。2例血小板减少为54×109/L和69×109/L。12例行ECG，7例行经胸心脏超声，2例行Holter，无房颤、瓣膜赘生物等高危心源性栓子来源疾病。12例行肿瘤影像学检查如CT、MRI或PET，8例行病理检查，肺癌5例（腺癌4例，肉瘤样癌1例），胰腺癌3例，胃癌、结肠腺癌、子宫内膜腺癌各1例，1例为转移性低分化粘液腺癌原发肿瘤部位不明确、考虑最可能来源于消化系统。诊断时发现已有远处转移者10例。

图1　头颅DWI显示急性多发性脑梗死 急性多发性脑梗死不符合单支动脉供血区，同时累及双侧前循环或前+后循环。A、B为子宫内膜癌（例1）；C、D为肺癌（例2）；E、F为原发部位不明的转移性粘液腺癌（例7）；G、H、I为肺癌（例8）

图2　TCD监测微栓子信号 A为1例肺癌患者（例2）左侧PCA监测，TCD频谱和M-模图像显示短持续时间高强度的微栓子信号（箭头）；B为1例结肠癌患者（例5）左侧MCA监测，呈纺锤形的微栓子原始音频信号

3　讨论

恶性肿瘤伴发卒中可以有多种发病机制，包括传统机制卒中和非传统机制卒中。传统机制卒中包括动脉粥样硬化、心源性栓塞、小动脉病，与非肿瘤患者相应类型的病因、临床表现和治疗一致。非传统机制卒中又称为“肿瘤相关性卒中（cancer-related stroke）”，定义为卒中没有可确定的传统机制病因、在首次卒中起病后6个月内发现恶性肿瘤、且没有开始肿瘤有关的治疗，卒中病因归因于恶性肿瘤［6］。肿瘤伴发脑血管病虽然不同于经典的副肿瘤综合征，但可以作为广义的副肿瘤综合征的一种［1］。急性脑梗死作为隐匿性躯体恶性肿瘤的首发临床表现只有少数报告［3-4，7-13］，相对少见，仅占同期卒中患者的0.4%左右［4，7］，并且80%的患者在卒中复发后才得以诊断隐匿性躯体恶性肿瘤［4］，因此值得临床重视。

本组患者以急性脑梗死为首发症状，急骤起病的局灶神经功能缺损和皮层受累症状，符合脑栓塞临床表现。影像学特点为DWI高信号的急性多发脑梗死，播散性分布符合多支而非单一动脉供血区，同时累及前后循环或双侧前循环；最常见受累部位为大脑皮层/皮层下，其次为小脑半球，胼胝体压部也相对常见，深部结构和脑干较少受累；多为直径小于10 mm的小病灶，也可合并数个中、大病灶。超过半数以上患者凝血功能异常，D-Dimer和FDP升高提示体内存在凝血活化和血栓形成［1］。既往研究表明，不符合单一动脉供血区的急性多发脑梗死提示心源性栓塞、非传统机制所致卒中如凝血病或血管炎、隐源性卒中［14-15］、以及恶性肿瘤［3-4，6-7，12，16］。以急性脑梗死为首发症状的隐匿性躯体恶性肿瘤，更多见DWI急性多发梗死灶、高凝状态尤其是D-Dimer显著升高［3，6-7，12，17］。恶性肿瘤患者体内常见程度不等的慢性凝血活化状态，可以仅有凝血功能检查异常无临床症状，也可以并发各种血栓栓塞事件称为Trousseau综合征，表现为游走性血栓性静脉炎、非细菌性血栓性心内膜炎（Non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）、广泛血栓栓塞、DIC［1］，NBTE的瓣膜赘生物脱落导致栓塞，是将肿瘤相关性高凝和栓塞联系起来的重要环节［1-2，4，18］。目前只有一项研究报告恶性肿瘤伴缺血性卒中/TIA患者的微栓子阳性率为45.9%，微栓子阳性与更高的D-Dimer水平、腺癌、发生转移显著相关［17］。尚无针对急性脑梗死作为隐匿性躯体恶性肿瘤首发症状患者的微栓子监测研究，我们对此类患者监测发现也有较高的微栓子阳性率，微栓子作为脑栓塞的直接证据，对发病机制有提示意义，见于前后循环或双侧前循环提示心源性来源，或者可能来自高凝血液中聚集形成的微小血栓［17］。

本组患者虽然有5例合并传统危险因素，由于肿瘤患者多见于老年人群，既往研究报告肿瘤相关性卒中可以合并动脉粥样硬化危险因素，较传统机制卒中比例较少［4，6］，鉴于其独特的病灶分布形式、凝血病和微栓子阳性，推测病因归因于肿瘤，在凝血病基础上的栓塞可能是其主要发病机制［17］。本研究局限性为临床回顾性研究，病例数较少，受病情危重等条件所限，部分患者行经胸心脏超声检查，未能完善经食道超声和主动脉弓的检查，不能完全除外传统心源性卒中病因或主动脉弓来源栓塞，需要进一步扩大样本量观察研究。

总之，不符合单一动脉供血区的急性多发脑梗死作为临床首发表现时，要警惕肿瘤相关性卒中，注意筛查潜在隐匿性躯体恶性肿瘤，尤其是肺部或消化系统来源恶性肿瘤。凝血功能异常和微栓子阳性是两个重要诊断线索。认识该病的临床意义在于尽早确诊，更有针对性治疗，主要包括针对肿瘤治疗、纠正高凝状态、抗凝预防血栓栓塞复发。由于肿瘤、高凝等因素不能解除，脑梗死复发或者其它血栓栓塞事件很突出，发生率高于其它常见原因的脑梗死人群。如果肿瘤晚期远处转移不能有效治疗，则预后很差，最终短期内死亡，少数情况下如果能够有效治疗肿瘤，也可能预后较好。

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（责任编辑：李立）

Multiple acute cerebral infarcts as initial manifestation of occult systemic malignancy with 12 case report.

SUN Wei，XING Haiying，PENG Qing，ZHOU Zhi，SUN Lili，SHU Junlong，MEN Xi，LIU Ran，XU Ke，HUANG Yining.
Department of Neurology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China.Tel：010-83575783.

【Abstract】Objective To characterize the clinical manifestations，laboratory findings of patients with occult sys⁃temic malignant neoplasms，whose initial manifestation presented as multiple acute cerebral infarcts including coagula⁃tion function，radiological imaging and microembolic signals（MES）detection by transcranial Doppler sonography（TCD）and to explore the possible underlying mechanisms.Methods All clinical records，laboratory hematological tests includ⁃ing hypercoagulable states measured by D-dimer levels，brain MRI including DWI，and TCD monitoring MES，the treat⁃ment and prognosis were retrospectively reviewed in 12 patients with multiple acute cerebral infarcts as the first manifes⁃tation of occult systemic malignancy.Results The clinical manifestations presented as localized neurological dysfunction，e.g.hemiparesis，aphasia，hemiparesthesia，dysarthria，vertigo and seizures，etc.DWI revealed multiple disseminated acute cerebral infarcts in multiple arterial territories such as the bilateral anterior or anterior plus posterior cerebral circu⁃lation in all patients.Eleven of 12 patients tested had elevated D-dimer.TCD detected MES in 5 of 7 patients.There were 12 patients diagnosed with occult systemic malignancy including 5 lung cancer，3 pancreatic cancer，1 gastric can⁃cer，1 colon cancer，1 endometrial adenocarcinoma and 1 metastatic poorly differentiated mucinous adenocarcinoma withunknown primary.Ten patients already had remote metastasis at diagnosis.The prognosis was usually poor and there were 7 cases with ischemic stroke recurrence，4 cases with acute myocardial infarction，3 cases died during hospitaliza⁃tion.Conclusions When patients present with multiple disseminated acute cerebral infarcts involving multiple arterial territories as initial manifestation，the underlying occult systemic malignancy should be considered.Hypercoagulopathy and MES might provide the clues to the diagnosis.

Brain infarction Embolism Neoplasms

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.07.001

*北京大学第一医院神经内科（北京100034）

△中日友好医院干部医疗科

△△中日友好医院神经内科

（E-mail：ynhuang@sina.com）

2015-12-18）