荷丹片联合阿托伐他汀对伴有睡眠呼吸暂停的脑梗死患者血脂及炎症因子的影响

赵慧新　李晓芳　王楚涵　张泽明　张杏红▲.河北大学附属医院神经内科，河北保定　07000；.河北大学附属医院呼吸内科，河北保定　07000

荷丹片联合阿托伐他汀对伴有睡眠呼吸暂停的脑梗死患者血脂及炎症因子的影响

赵慧新1李晓芳1王楚涵1张泽明2张杏红1▲
1.河北大学附属医院神经内科，河北保定071000；2.河北大学附属医院呼吸内科，河北保定071000

目的 探讨荷丹片联合阿托伐他汀对伴有睡眠呼吸暂停的脑梗死患者血脂及炎症因子的影响。方法 依据多导睡眠图检测结果选取2013年1月～2015年6月于河北大学附属医院就诊的74例伴有睡眠呼吸暂停的脑梗死患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，两组均为37例，对照组给予口服阿托伐他汀，观察组给予口服荷丹片联合阿托伐他汀，两组患者均给药4周，观察治疗前后血清三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）的变化情况。结果 观察组及对照组患者治疗后血清TG［（2.549±0.441）、（2.854±0.444）mmol/L］、TC［（2.865±1.035）、（2.992±0.991）mmol/L］、LDL-C［（1.778±0.486）、（1.827±0.527）mmol/L］、hs-CRP［（1.846±0.607）、（2.230±0.799）mg/L］及sICAM-1［（315.532± 39.717）、（345.108±30.733）ng/mL］水平均较治疗前 ［（3.630±0.548）、（3.862±0.683）mmol/L；（5.878±0.999）、（5.757± 1.062）mmol/L；（3.687±0.581）、（3.538±0.658）mmol/L；（4.500±1.432）、（4.422±1.540）mg/L；（397.762±33.752）、（409.243± 39.001）ng/mL］显著降低，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。两组治疗后TC、LDL-C水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组治疗后TG、hs-CRP及sICAM-1水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。结论 荷丹片联合阿托伐他汀对伴有睡眠呼吸暂停的脑梗死患者有较强的降脂作用，尤其是降TG方面，且增强抗炎作用。

荷丹片；阿托伐他汀；睡眠呼吸暂停；脑梗死；血脂；超敏C反应蛋白；可溶性细胞间黏附分子1

近年认为睡眠呼吸暂停（sleep apnea-hypopnea，SA）是脑梗死重要的独立危险因素，并与预后密切相关［1-2］。现有研究表明睡眠呼吸暂停可能是通过增强炎症因子促进脑梗死的发生［3］，且睡眠呼吸暂停的患者往往肥胖、血脂高，高血脂是常见的脑梗死危险因素［4］。故针对睡眠呼吸暂停患者临床上应重视降脂抗炎治疗。目前广泛应用的西药降脂药物阿托伐他汀除具有降脂作用外，同时具有抗炎作用［5-6］，但该药物虽降低总胆固醇疗效显著，而降低三酰甘油（TG）水平没有优势。荷丹片为中药降脂药物［7］，降低TG水平有显著优势，故本研究采用两药联合［8］，观察对伴有睡眠呼吸暂停的脑梗死患者的血脂及炎症因子的影响［9］，炎症因子选取的是超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）及可溶性细胞间黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取2013年1月～2015年6月期间于河北大学附属医院就诊的伴有睡眠呼吸暂停的脑梗死患者74例，采用随机数字表法分成对照组和观察组，每组各37例，对照组给予口服阿托伐他汀，观察组给予口服荷丹片联合阿托伐他汀。对照组：男24例，女13例，年龄37～70岁，病程1～8年；观察组：男22例，女15例，年龄39～72岁，病程1～9年。入选标准：所有患者均符合第四届全国脑血管病学术会制订的脑梗死的诊断标准，且经头颅CT或MRI检查证实。睡眠呼吸暂停指标采用第一届全国睡眠学术会议制订的标准：①呼吸暂停：口鼻气流停止10 s以上；②低通气：口鼻气流低于正常50%以上，并伴有4%以上的氧饱和度下降；③呼吸暂停低通气指数 （apnea-hypopnea index，AHI）：平均每小时呼吸暂停次数+低通气次数；④睡眠呼吸暂停：7 h睡眠中，呼吸暂停反复发作30次以上或AHI≥5次/h。排除标准：①严重心肾疾病、慢性阻塞性肺病、发作性睡病、创伤、急性炎症、内分泌疾病、恶性肿瘤等；②肝功能异常、肌病；③对阿托伐他汀或荷丹片过敏及严重过敏体质。

1.2方法

1.2.1两组患者临床治疗两组患者在其他脑梗死治疗（抗血小板聚集、控制血压血糖及心脏病治疗）基础上，对照组患者口服阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司，批号：J20120049）20mg晚1次。观察组患者口服荷丹片（南昌济顺制药有限公司，批号：Z20023129）2片每日3次联合阿托伐他汀20 mg晚1次。连续口服药物，观察4周。

1.2.2睡眠呼吸监测指标 采用澳大利亚Compumedics公司的E系列多导睡眠监测仪对所有患者行多导睡眠图监测［10］，记录并计算呼吸暂停低通气指数（AHI）。

1.2.3标本采集及测定两组患者服药前及服药4周后分别于清晨抽取空腹肘静脉血4mL，利用全自动生化仪采用酶法检测血清TG、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。采用胶乳增强免疫比浊法检测血清hs-CRP（试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供）。采用双抗体夹心 ELIAS法检测sICAM-1（试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供）。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者一般资料比较

两组患者在年龄、病程、体重指数、高血压病、糖尿病、冠心病、吸烟及AHI等一般资料方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1　两组患者一般资料比较

2.2两组患者治疗前后血脂及炎症因子比较

两组患者治疗前血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP及sICAM-1水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），对照组及观察组治疗后血清TG、TC、LDL-C、hs-CRP及 sICAM-1水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后观察组TC、LDL-C较对照组有降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），TG、hs-CRP及sICAM-1降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　两组治疗前后血脂及炎症因子水平的比较（±s）

表2　两组治疗前后血脂及炎症因子水平的比较（±s）

注：与对照组治疗后比较，*P＜0.05，**P＜0.01；TG：三酰甘油；TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；hs-CRP：超敏C反应蛋白；sICAM-1：可溶性细胞间黏附分子1

组别　例数　TG（mmol/L）　TC（mmol/L）　LDL-C（mmol/L）　hs-CRP（mg/L）　sICAM-1（ng/mL）对照组治疗前治疗后t值P值观察组治疗前治疗后t值P值37 3.862±0.683 2.854±0.444 7.776 0.000 5.757±1.062 2.992±0.991 13.847 0.000 3.538±0.658 1.827±0.527 15.190 0.000 4.422±1.540 2.230±0.799 8.280 0.000 409.243±39.001 345.108±30.733 7.503 0.000 37 3.630±0.548 2.549±0.441**9.091 0.000 5.878±0.999 2.865±1.035 15.184 0.000 3.687±0.581 1.778±0.486 14.811 0.000 4.500±1.432 1.846±0.607*9.941 0.000 397.762±33.752 315.532±39.717**9.720 0.000

3　讨论

睡眠呼吸暂停与脑梗死的关系近年来备受关注，认为是除高血压、高血脂、高血糖、吸烟等之外的重要危险因素之一，其导致脑梗死的机制可能为呼吸暂停或低通气形成低氧高碳酸环境，血管内皮受损引起炎症因子［11］，释放炎症因子促使动脉粥样硬化形成［12］，炎症因子及其介导的内皮功能障碍是重要机制［13］。且睡眠呼吸暂停患者往往体重超重、血脂高，高血脂则是脑梗死明确的危险因素之一，综上临床上对于伴睡眠呼吸暂停的脑梗死患者应重视降脂抗炎治疗。西药常用的降脂药物阿托伐他汀在降低TC水平方面疗效显著［14］，但降低TG无优势，且不主张他汀类药物与西药降TG有优势的贝特类药物联合，因二者联合可能增加肝功能损伤，而他汀类药物与中药降血脂药物联合则避免了上述情况［15］，近年有关纯中药降血脂药物荷丹片与他汀类药物联合治疗的报道日渐增多［16-17］，本研究也选取了荷丹片与阿托伐他汀联合治疗。

荷丹片成份包括荷叶、丹参、山楂、番泻叶、盐补骨脂，具有化痰降浊、活血化瘀、理气化食、润肠通便及补肾助阳的功效。其中荷叶主要活性成分为生物碱和黄酮，具有降脂作用。山楂活血化瘀消食，抑制胆固醇合成，起降脂和减轻体重的作用。番泻叶润肠通便、泻热行滞。综上荷丹片在降低TG方面有显著疗效，并且不损伤肝功能，已有研究显示荷丹片联合阿托伐他汀不但降脂效果更佳，且具有较好的抗炎作用［18］，但尚未有二者联合在伴睡眠呼吸暂停的脑梗死患者中应用的报道。本研究通过观察荷丹片联合阿托伐他汀对伴睡眠呼吸暂停的脑梗死患者治疗前后血脂及炎症因子的变化，探讨荷丹片对伴睡眠呼吸暂停的脑梗死患者协同降脂及抗炎的作用。

观察组与对照组患者治疗前血脂及炎症因子hs-CRP、sICAM-1比较无差异，两组治疗后血脂、hs-CRP及sICAM-1均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05），提示阿托伐他汀及荷丹片联合阿托伐他汀均有效降低血脂及炎症因子。观察组与对照组治疗后比较，TC及LDL-C有所降低，但差异无统计学意义（P＞0.05），而观察组患者治疗后TG、hs-CRP及sICAM-1降低更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），提示荷丹片联合阿托伐他汀在降低TG方面更有优势。sICAM-1是内皮细胞受损及白细胞激活的标志物，机体正常情况下不表达或低水平表达，其通过结合白细胞表面的相应受体，介导白细胞与血管内皮细胞的黏附，使白细胞穿出血管壁，故sICAM-1在炎症因子中起重要作用［19］。hs-CRP是低水平炎症的灵敏指标，反映动脉内膜慢性炎症的活动程度［20-21］。观察组患者治疗后炎症因子hs-CRP及sICAM-1降低均显著，提示荷丹片联合阿托伐他汀可增强抗炎的作用，从而理论上减少脑梗死复发的概率，改善预后，但抗炎作用机制尚需进一步研究。本研究证实了荷丹片联合阿托伐他汀可更有效地降低伴睡眠呼吸暂停的脑梗死患者血脂及炎症因子，为伴睡眠呼吸暂停的脑梗死治疗提供了新思路。

［1］袁远，高旭光.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与急性脑梗死预后的关系研究［J］.中国全科医学，2012，15（23）：2616-2618.

［2］杨秀平，赵尧辉，冯玉婧，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与脑梗死的关系［J］.中国动脉硬化杂志，2015，23（7）：713-716.

［3］Baessler A，Nadeem R，Harvey M，etal.Treatment for sleep apnea by continuous positive airway pressure improves levels of inflammatory markers-a meta-analysis［J］.J Inflamm，2013，10（1）：13.

［4］王海楠.高血脂与慢性病、高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死的关系［J］.医学美学美容，2014，8：153.

［5］侯永革，王菁，王俊刚，等.缺血性脑卒中患者血清PTX-3水平变化及阿托伐他汀的干预效果［J］.河北医药，2014，36（24）：3755-3757.［6］许岩.阿托伐他汀在治疗冠心病中的抗炎作用分析［J］.中国实用医药，2015，10（20）：130-131.

［7］胡媛媛.荷丹片痰瘀同治的临床应用［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2014，12（6）：767-768.

［8］范英丽，朱叶，尹德辉.荷丹片联合阿托伐他汀治疗中青年血脂异常35例［J］.医药导报，2014，33（8）：1029-1031.

［9］于柏青，周玉娟，刘福林，等.荷丹片对APOE-/-小鼠炎症因子及氧化应激因子的影响［J］.天津医药，2015，43（10）：1144-1146.

［10］赵慧新，赵会媛，闫奕，等.急性脑梗死合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者颈动脉内中膜厚度及血清基质金属蛋白酶9水平变化［J］.中国全科医学，2014，17（24）：2859-2861.

［11］杨瑞，赵雅宁，李建民.低氧诱导因子-1与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征合并脑梗死患者认知功能的相关研究［J］.现代预防医学，2015，42（3）：569-572.

［12］Elhage R，Jawien J，Rudling M，etal.Reduced atherosclerosis in interleukin-18 deficient apolipoprotein E-knockoutmice［J］.Cardiovasc Res，2003，59（1）：234-240.

［13］Tan TY，Liou CW，Friedman M，et al.Factors associated with increased carotid intima-media thickness in obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome［J］.Neurologist，2012，18（5）：277-281.

［14］李亚楠.高脂血症并发脑梗死患者应用阿托伐他汀钙对血脂、颈动脉粥样硬化的影响［J］.中外医学研究，2015，13（18）：41-43.

［15］韩迪，杨红灵.阿托伐他汀钙片联合中药治疗高脂血症的疗效观察［J］.中医临床研究，2015，7（15）：47-48.

［16］杨锡珍，杨国亮，苗少辉，等.超声评价荷丹片联合阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化的疗效［J］.河北医药，2013，35（18）：2766-2767.

［17］李本华，宋鹰.荷丹片联合阿托伐他汀治疗高脂血症疗效观察［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2014，7（12）：806-807.

［18］陈亚丽.荷丹片联合阿托伐他汀对颈动脉粥样硬化患者炎性细胞因子的干预影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2012，7（10）：808-810.

［19］杨华清.大剂量阿托伐他汀对急性脑梗死血清炎症因子水平及颈动脉内膜中层厚度的影响［J］.山东医药，2014，54（23）：72-74.

［20］程昌霞，周建华，曹武.冠心病患者血清胆红素、超敏C反应蛋白及同型半胱氨酸的表达及临床意义［J］.中国医药导报，2014，11（13）：39-41.

［21］张从虬，白宇.低分子肝素钠治疗急性脑梗死的临床分析中［J］.中国临床医学杂志，2000，7（2）：195.

Effect of Hedan Tablets combined with Atorvastatin on serum lipids and inflammatory factors in cerebral infarction with sleep apnea-hypopnea patients

ZHAO Huixin1LI Xiaofang1WANG Chuhan1ZHANG Zeming2ZHANG Xinghong1▲
1.Department of Neurology，the Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Province，Baoding071000，China；2.Department of Respiration，the Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Province，Baoding071000，China

Objective To investigate the effects of Hedan Tablets combined with Atorvastatin for serum lipids and inflammatory factors of cerebral infarction with sleep apnea-hypopnea patients.Methods Total 74 cases of cerebral infarction with sleep apnea-hypopnea patients admitted to the Affiliated Hospital of Hebei University from January 2013 to June 2015 were selected as research objects.The patients were randomly divided into control group（n=37）and observation group（n=37）.The control group was treated with oral administration of Atorvastatin for 4 weeks，the observation group was treated with oral administration of Hedan Tablets combined with Atorvastatin for 4 weeks.Before and after treatment the serum triglyceride（TG），total cholesterol（TC），low density lipoprotein C（LDL-C），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）and soluble intercellular adhesion molecules-1（sICAM-1）were determined.Results After treatment，the levels of serum TG［（2.549±0.441），（2.854±0.444）mmol/L］，TC［（2.865±1.035），（2.992±0.991）mmol/L］，LDL-C［（1.778±0.486），（1.827±0.527）mmol/L］，hs-CRP［（1.846±0.607），（2.230±0.799）mg/L］and sICAM-1［（315.532± 39.717），（345.108±30.733）ng/mL］in observation group and control group were all lower than those［（3.630±0.548），（3.862±0.683）mmol/L；（5.878±0.999），（5.757±1.062）mmol/L；（3.687±0.581），（3.538±0.658）mmol/L；（4.500±1.432），（4.422±1.540）mg/L；（397.762±33.752），（409.243±39.001）ng/mL］before treatment，the differences were all statistically significant（P＜0.01）.After treatment，there were no statistically significant differences of the levels of serum TC and LDLC between observation group and control group（P＞0.05）.The levels of serum TG，hs-CRP and sICAM-1 in control group were lower than those of observation group after treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）. Conclusion Hedan Tablets combined with atorvastatin has strong effects of lipid-lowering in cerebral infarction with sleep apnea-hypopnea patients.Hedan tablet combined with atorvastatincan strengthens the inflammatory response.

Hedan Tablets；Atorvastatin；Sleep apnea-hypopnea；Cerebral infarction；High-sensitivity C-reactive protein；sICAM-1

R969.2

A

1673-7210（2016）01（c）-0134-04

2015-09-30本文编辑：赵鲁枫）

河北省科学技术研究与发展计划项目（122761 04D-81）。