亚低温治疗对重型颅脑外伤患者降钙素原、白介素-6指标的影响*

杨翔鹿中华余维丽孙昀曹利军郑瑶杨旻尹路

亚低温治疗对重型颅脑外伤患者降钙素原、白介素-6指标的影响*

杨翔①鹿中华①余维丽①孙昀①曹利军①郑瑶①杨旻①尹路①

目的：研究重型颅脑损伤患者血清降钙素原、白介素-6指标的变化，并探讨亚低温治疗对脑外伤患者PCT、IL-6变化的影响。方法：采用前瞻性单中心观察研究方法，采集2012年10月-2015年12月本院重症医学科（ICU）收住的确诊为重型颅脑损伤患者（GCS评分3～8分）40例并分为两组，分别采用亚低温（33～35 ℃）和常温（36～37 ℃）处理，余治疗原则保证一致性，测定患者静脉血中PCT、IL-6水平。结果：第1天常温组PCT、IL-6值分别为（0.87±0.29）ng/mL和（101.70±30.99）pg/mL，与亚低温组PCT、IL-6值（0.88±0.27）ng/mL和（101.75±26.42）pg/mL比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；第3天常温组PCT、IL-6值分别为（0.70±0.26）ng/mL和（76.45±23.30）pg/mL，亚低温组PCT和IL-6值分别为（0.55±0.22）ng/mL和（59.90±13.20）pg/mL，均较第1天明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）；第7天常温组PCT、IL-6值分别为（0.45±0.20）ng/mL和（50.90±17.38）pg/mL，亚低温组PCT和IL-6值分别为（0.32±0.18）ng/mL和（31.95±11.47）pg/mL，均较第3天明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）；亚低温治疗组第3、7天静脉血PCT、IL-6含量下降趋势较常温组明显（P＜0.01）；亚低温组预后好于常温组（P＜0.05）。结论：重型颅脑外伤患者早期采用亚低温治疗可能与静脉血PCT、IL-6清除相关，并与改良预后相关。

重型颅脑损伤； 亚低温治疗； 降钙素原； 白介素-6； 预后

First-author's address：The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei 230601，China

重度颅脑创伤作为致死致残率极高的疾病，是危重病医学关注的难题，亚低温治疗重度颅脑损伤一直受到各国专家和学者的争议［1］。静脉血清降钙素原（PCT）和白介素6（IL-6）测定在感染性疾病中，其辅助诊断价值受到临床广泛认可［2-3］，在非感染性疾病创伤患者中静脉血的PCT、IL-6指标异常升高亦提示预后不良［4］。有研究认为持续高水平的炎症反应是导致创伤性脑损伤进一步损害的重要因素［5］，体温变化是否参与重度颅脑损伤患者炎症反应的环节，PCT、IL-6一系列炎症指标是否可以从一定程度上反映重度颅脑损伤患者炎症反应的水平，本研究以本院ICU收治的特重度颅脑损伤患者为研究对象，按亚低温和常温两种不同的控温目标进行分组，通过动态监测两组PCT、IL-6指标的变化，了解亚低温治疗对患者静脉血PCT、IL-6变化的影响及其治疗效果。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取2012年10月-2015年12月本院重症医学科收治40例重型颅脑损伤患者，格拉斯哥昏迷评分（GCS评分）均为3～8分，排除合并颅外严重脏器损伤、伤前有神经系统疾病、脑外伤史、感染及心肺肝肾等重要脏器疾病合并症，排除外伤后感染病例，7 d内死亡患者。患者中男26例，女14例；年龄21～53岁，平均38.27岁；均为伤后12 h内入院；致伤原因：车祸伤25例，高处坠落伤12例，跌伤3例；将患者根据控温目标差别分为亚低温组和常温组，其中亚低温组20例，男11例，女9例，平均年龄（37±6.7）岁，GCS评分（5.5±1.7）分；常温组20例，男15例，女5例， 平 均 年 龄（39±9.6） 岁，GCS评 分（5.3±1.8）分。两组患者的年龄、性别、GCS评分等一般资料比较差异均无统计学意义（t=0.517，P＞0.05； χ2=0.16，P＞0.05；t=-0.366，P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1仪器与材料 亚低温治疗仪（品牌：安泰，型号：ZLJ-2000，包括主机、冰毯、冰帽、体温探头），PCT、IL-6指标由Roche cobas8000仪器测定，测定试剂由Roche公司提供。

1.2.2检测方法 所有标本均在患者发病后第1、3、7天清晨6时经外周静脉采血样2 mL，生化管取样后立即送检测血清PCT、IL-6水平，采用电化学发光法定量测定血清PCT，IL-6含量。参考范围：PCT 0～0.047 ng/mL，IL-6 0～7 pg/mL。

1.2.3治疗方法 入院明确诊断后立即予以血肿清除术或/和去骨瓣减压术，术后均转入ICU加强监护治疗，均常规予脱水降颅压、抗氧自由基、预防癫痫、维持内环境稳定、呼吸循环、营养支持等综合治疗。

1.2.3.1常温组 常温组采用冰块、酒精擦浴等一系列物理降温法控制患者体温在36～37 ℃

1.2.3.2亚低温组 亚低温组实施亚低温治疗：微量泵持续泵入冬眠合剂，必要时加入肌松剂，待患者进入冬眠状态后，使用冰毯、冰帽进行全身降温，酌情在颈部、腋窝、腹股沟处放冰袋，温水擦浴辅助降温，降温速度以1～1.5 ℃/h为宜，维持肛温在33～35 ℃，注意观察患者的神志、瞳孔、心率、心律、呼吸、血氧饱和度、皮肤、肢端、寒战等情况，维持时间在3～7 d；结束治疗，包括先停物理降温、继而逐渐减停冬眠合剂，自然复温，复温控制以0.1 ℃/h速率提升。治疗期间加强气道管理并严格执行无菌操作，预防感染，气压泵应用预防下肢深静脉血栓形成，监测并发症（如血压下降、皮肤冻伤、血小板减少、消化道出血、呼吸抑制、反跳性高热等），及时给予临床干预，该治疗组亚低温过程中均未出现严重不良并发症。

1.4评价标准 测定血清PCT，IL-6含量；判断预后：以1个月随访为结点，体温、心率、呼吸、血压等生命体征维持在正常范围，动态监测患者GCS评分较入ICU时增加即判断为好转，纳入好转组，余纳入未好转组。

1.5统计学处理 采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（）表示，比较采用两独立样本t检验或方差分析，计数资料采用 χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者不同时段的PCT、IL-6比较 第1天两组患者的PCT、IL-6比较差异均无统计学意义（t=-0.073、-0.005，P＞0.05）。常温组第1、3、7天静脉血PCT、IL-6指标呈下降趋势，比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。亚低温组第1、3、7天静脉血PCT、IL-6指标呈下降趋势，比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。两组患者的静脉血PCT、IL-6指标随着时间的变化均呈下降趋势，时间与组别的交互作用对PCT、IL-6指标影响不显著，但亚低温组的下降趋势更明显，与常温组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。两组上述指标的比较见表1。

表1　两组患者不同时段的PCT、IL-6比较（）

表1　两组患者不同时段的PCT、IL-6比较（）

组别　PCT（ng/mL）　IL-6（pg/mL）常温组（n=20）　第1天　0.87±0.29　101.70±30.99 第3天　0.70±0.26　76.45±23.30 第7天　0.45±0.20　50.90±17.38 P值　0.000　0.000亚低温组（n=20）　第1天　0.88±0.27　101.75±26.42 第3天　0.55±0.22　59.90±13.20 第7天　0.32±0.18　31.95±11.47 P值　0.000　0.000

2.2两组患者预后比较 亚低温组预后好转率为65.0%（13/20），优于常温组的30.0%（6/20），差异有统计学意义（ χ2=4.912，P＜0.05）

3　讨论

重度颅脑外伤患者往往预后较差，神经功能损伤的病理机制复杂，虽然大量的动物模型、临床标本等在基因、分子水平对重型颅脑损伤的研究已经取得了相当的成果，但是对于其致病机制及早期诊断、有效干预治疗、预后评估仍不令人满意。继发性颅脑损伤发生在数小时和数天后，包括脑缺血、脑肿胀、颅内压升高、高热、低血压、低氧、血电解质紊乱、癫痫等，间接引起脑缺血缺氧，有观点认为促炎因子的参与是颅脑损伤患者继发损伤的致病机制之一［6-8］。

目标靶向的温度管理在临床应用超过百年，研究认为血管内皮功能障碍，活性氧和细胞凋亡存在温度依赖性，其应用于呼吸心跳骤停复苏后脑保护、围产期缺血缺氧性脑病已成为临床指南的一线推荐，但是在治疗创伤性脑损伤的试验结果仍有争议，目前多数观点支持亚低温治疗在救治重度颅脑损伤领域对预后有改善意义［9-13］。其保护机制认为亚低温治疗可降低炎症级联反应，减轻脑水肿，从而对脑组织的结构与功能起保护作用［14］。

关于创伤性脑损伤生物学标志物的研究不断进展，在已经发现具有临床潜力的生物学标志物中，其中一类为神经炎症反应标志物［15-16］。有研究探讨亚低温对急性重度颅脑损伤血清中IL-10及TNF-α的影响，结果发现亚低温可显著降低急性重度颅脑损伤血清中IL-10及TNF-α水平［17］，同时，对脑出血患者进行亚低温治疗的研究中发现血清中谷氨酸水平亦受亚低温治疗的影响，亚低温治疗组血清谷氨酸的含量显著低于对照组［18-20］。血清PCT、IL-6作为反映促炎因子水平的理想指标，在危重病学领域应用日趋广泛，其中有研究发现重型颅脑外伤患者PCT、IL-6指标的水平升高明显［21-24］，与本研究结果相符。

本研究通过连续动态监测重度颅脑损伤患者血清PCT、IL-6水平，比较常温组与亚低温组的PCT、IL-6指标的变化规律，结果发现，常温组与亚低温组患者PCT、IL-6水平随时间推移均呈下降趋势，反映了应激相关发生的一系列炎症反应，其持续水平具有时间依赖性。值得注意的是，亚低温组患者PCT、IL-6水平下降幅度较常温组更为明显，这一结果提示亚低温治疗干预与重度颅脑外伤患者体内PCT、IL-6的水平相关，经亚低温处理后PCT、IL-6的生成受到抑制、抑或是炎症因子PCT、IL-6被加速清除，具体机制有待进一步研究。

本研究通过比较亚低温与常温两组的预后，发现预后与PCT、IL-6的水平具有相关性，这一发现提示低水平的炎症反应提示较好的预后，这一结果与本研究预期相符，PCT、IL-6在重度颅脑损伤患者的炎症反应当中扮演的角色定位有待进一步研究，可能为研究重度颅脑损伤的病理机制提供新的思路。

由于纳入的样本量较少，研究观察时间偏短，PCT、IL-6在重度颅脑损伤患者病情严重程度及预后的提示方面的优势和不足，尚需要大样本多中心临床研究及循证医学研究反复验证。

综上所述，笔者认为重度颅脑损伤患者持续高水平的PCT、IL-6与预后不良相关，亚低温干预对患者炎症水平的下降有促进影响，并伴随预后的改善。监测重度颅脑损伤患者的PCT、IL-6水平可掌握患者的病情变化，动态监测PCT、IL-6指标变化，可能会阻止病情恶性发展，改善预后，但尚需进一步研究。

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Influence of Mild Hypothermia Therapy for Severe Traumatic Brain Injury Patients with Serum PCT，IL-6/

YANG Xiang，LU Zhong-hua，YU Wei-li，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（14）：075-078

Objective：To study changes in serum PCT，IL-6 indicators of patients with severe traumatic brain injury，and to explore hypothermia therapy impact to PCT，IL-6 changes in brain injuries of patients. Method：A single-center prospective observational study was used.Patients from October 2012 to December 2015 admitted into intensive care unit（ICU） of our hospital were selected.A total of 40 severe traumatic brain injury patients （Glasgow score of 3 to 8 ） were randomly divided into two groups，mild hypothermia （33-35℃）

and normothermia（36-37 ℃） treatment，other treatment principles to ensure consistency.The patient serum PCT，IL-6 were measured.Result：Day 1 the normothermia group PCT， IL-6 were （0.87±0.29）pg/mL and （101.70±30.99）pg/mL，and the mild hypothermia group PCT， IL-6 were（0.88±0.27）pg/mL and （101.75±26.42）pg/mL，the differences were not statistically significant（P＞0.05）.Day 3 the normothermia group PCT，IL-6 values were （0.70±0.26）ng/mL and （76.45±23.30）pg/mL，the mild hypothermia group PCT and IL-6 values were （0.55±0.22）ng/mL and （59.90±13.20）pg/mL，significantly lower than day 1，the differences were statistically significant （P＜0.01）.Day 7 the normothermia group group PCT， IL-6 values were （0.45±0.20）ng/mL and （50.90±17.38）pg/mL，the mild hypothermia group PCT and IL-6 values were （0.32±0.18）ng/mL and （31.95±11.47）pg/mL，significantly lower than day 3，the differences were statistically significant （P＜0.01）.Day 3，7 serum PCT， IL-6 decreased of the mild hypothermia treatment group compared with the normothermia trend were significantly（P＜0.01）.The mild hypothermia group got better prognosis than the normothermia group （P＜0.05）.Conclusion：The clearance of serum PCT，IL-6 of severetraumatic brain injury patients may accompany with early mild hypothermia therapy and predict improved prognosis.

Severe traumatic brain injury； Mild hypothermia； Procalcitonin； Interleukin-6；Prognosis

安徽医科大学校科研基金项目（2012xkj062）

①安徽医科大学第二附属医院 安徽 合肥 230601

杨翔

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.14.019

2016-01-13） （本文编辑：蔡元元）