妊娠期甲状腺功能减退症对妊娠结局的影响

谭　娟　张璟璐　顾　莹　夏　飞.江苏省连云港市妇幼保健院生殖遗传科，江苏连云港　22200；2.苏州大学附属第一医院生殖中心，江苏苏州　25006

妊娠期甲状腺功能减退症对妊娠结局的影响

谭娟1张璟璐1顾莹1夏飞2▲1.江苏省连云港市妇幼保健院生殖遗传科，江苏连云港222001；2.苏州大学附属第一医院生殖中心，江苏苏州215006

目的探讨妊娠期甲状腺功能减退症对妊娠结局的影响。 方法对2013年6月1日～2014年5月31日期间在连云港市妇幼保健医院产科门诊产检6962例P妇进行甲状腺功能筛查，选择患妊娠期甲状腺功能减退症的282例P妇作为试验组，试验组予药物治疗，随机选择甲状腺功能正常的P妇共300例作为正常对照组，观察两组P妇的妊娠结局。结果早P期治疗组自然流产发生率高于正常对照组（P＜0.05）；中晚P期治疗组妊娠期高血压疾病、早产发生率高于对照组及早P期接受治疗组（P＜0.05）；未治疗组研究对象早产、胎盘早剥及胎儿生长受限（FGR）的发生率高于对照组及早P期治疗组（P＜0.05）。结论妊娠期甲减对妊娠及其结局有许多负面影响，会增加自然流产、早产、FGR、妊娠期高血压疾病的发生率；通过及时、适当的治疗，可降低不良妊娠的发生率。

妊娠期；甲减；TSH；妊娠结局

［Abstract］Objective To discuss the gestational hypothyroidism on pregnancy outcome.M ethods Thyroid function screening was taken for 6962 pregnantwomen who were served with prenatal care in Lianyungang Maternal and Child Health Hospital from 2013 June 1 to 2014 May 31.282 women with hypothyroidism during pregnancy were found，who treated with drugswere selected as treatment group 300 normal thyroid function women were randomly selected as control group.The pregnancy outcome was recorded in two groups.Results The incidence of spontaneous abortion in early pregnancy treated group was higher than that in control group，with statistically significant difference（P＜0.05）.The incidence of gestational hypertension，premature birth in late pregnancy treated group were higher than that in control group and early pregnancy treated group，with statistically significant difference（P＜0.05）.The incidence of preterm delivery，placental abruption and fetal growth restriction in untreated group were all higher than those in control group and early pregnancy treated group，with statistically significant difference（P＜0.05）.Conclusion The gestational hypothyroidism has negatively affect on the pregnancy and its outcome，and can increase the incidence of spontaneous abortion，premature birth，FGR，and gestational hypertension.Timely and appropriate treatment can reduce the incidence of adverse pregnancy.

［Key words］Pregnancy；Hypothyroidism；TSH；Pregnancy outcomes

甲状腺功能减退症（以下简称甲减）是由于甲状腺激素合成及分泌减少，或者其生理效应不足导致机体代谢降低的一种疾病。甲状腺激素是人体生长发育所必需的一类激素，几乎作用于机体所有的组织及器官，对代谢、生长、发育、生殖等功能均有重要影响。甲减在育龄妇女人群中发病率约为2%～4%，妊娠期甲减已引起医学界广泛重视，许多研究表明P妇甲状腺功能减退可能对妊娠结局造成诸多负面影响：如自然流产、早产、胎死宫内、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病及糖尿病、胎儿生长受限等。因此，加强对妊娠期甲状腺功能减退症这一疾病的重视，并做到早期诊断、早期干预，对于优生优育、提高人口素质有十分重要的意义。本文旨在探讨甲状腺功能减退症对妊娠及其结局的影响。现报道如下。

1　对象与方法

1.1研究对象

对2013年6月1日～2014年5月31日期间在连云港市妇幼保健医院产科门诊产检的6962例P妇进行甲状腺功能筛查，筛查出患妊娠期甲减的P妇282例，作为试验组研究对象进而观察及治疗，直至妊娠结束。随机选择同期初筛甲状腺功能正常P妇共300例作为正常对照组，其年龄、P周分布情况与试验组比较无统计学差异（P＞0.05）。纳入标准：①所有对象均在连云港市妇幼保健医院产科门诊就诊，直至结束妊娠，包括自然流产、早产、剖宫产分娩以及经阴道分娩；②按医生要求接受甲状腺功能检查且配合药物治疗；③无明显其他内外科合并症。

1.2诊断标准

妊娠合并临床型甲减（overt hypothyroidism，OH）：血清TSH＞妊娠期特异参考值上限（97.5th），血清FT4＜妊娠期特异参考值下限（2.5th）；如血清TSH＞10m IU/L，无论FT4是否降低，均诊断临床型甲减。妊娠合并亚临床型甲减（subclinical hypothyroidism，SCH）：血清TSH＞妊娠期特异参考值上限（97.5th），血清FT4在参考值范围内（2.5th～97.5th）。

1.3研究方法

所有研究对象首次就诊时均空腹采集静脉血5mL，取血清至离心，采用电化学免疫分析测定法筛查血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb），根据首次检查P周及结果进行分组。对照组：随机选择初筛血清TSH、FT4值均在正常范围内的P妇300例作为正常对照组。试验组：初筛血清TSH、FT4值达到妊娠期甲减诊断标准的P妇，试验组P妇给予左旋甲状腺素（levothyroxine，L-T4）治疗，并根据治疗情况进一步分组。①早P期治疗组（试验组1）：早P期（≤13+6周）在我院产检并筛查甲功诊断为妊娠期甲减，并接受规范治疗，共183例；②中晚P期治疗组（试验组2）：P中期以后（＞13+6周）在我院产检并筛查甲功诊断为妊娠期甲减，并接受规范治疗，共72例；③未治疗组（试验组3）：就诊时已接近足月妊娠或已临产，已丧失治疗时间，共27例。最后观察各组P妇出现自然流产、早产、胎死宫内、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病（gestational diabetesmellitus，GDM）、胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）等不良妊娠结局的发生率，评估甲减对妊娠及其结局的影响。

1.4统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行统计处理，其中计数资料比较采用χ2检验。检验水准P=0.05（双侧），以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1对照组与试验组1、2、3妊娠并发症及不良结局发生状况

试验组1、对照组早产、胎盘早剥、妊娠期高血压疾病、GDM及FGR的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。而试验组1自然流产发生率明显高于正常对照组，且差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组2、对照组自然流产、早产、胎盘早剥、GDM、FGR的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。而试验组2妊娠期高血压疾病发生率高于正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。试验组3、对照组自然流产、妊娠期高血压疾病、GDM的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。而试验组3胎盘早剥、早产、FGR发生率高于正常对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2试验组1与试验组2、3妊娠并发症及不良结局发生状况比较

试验组1、试验组2自然流产、胎盘早剥、GDM、FGR的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组2妊娠期高血压疾病、早产发生率高于试验组1，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组1、试验组3自然流产、妊娠期高血压疾病、GDM的发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。试验组3早产、胎盘早剥、FGR发生率高于试验组1，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1　对照组与试验组1、2、3妊娠并发症及不良结局发生状况［n（%）］

表2　试验组1与试验组2、3妊娠并发症及不良结局发生状况［n（%）］

3　讨论

3.1妊娠期甲减与流产的关系

自然流产是P早期最常见的不良妊娠结局之一，其有十分复杂的病因，包括遗传异常、内分泌疾病、自身免疫性疾病、解剖异常等，约20%的自然流产与内分泌因素有关［1］。国内外许多研究均表明，P妇患妊娠期甲减会增加自然流产的发生率。钟晓梅等［2］筛查2489例妊娠早期P妇的甲状腺功能，结果为血清TSH≥2.5 m IU/L的P妇自然流产的发生率明显高于正常的P妇。Benhadi等［3］报道，患有亚临床甲减的妇女TSH值每升高1倍，流产发生率增加60%，并且在对P妇进行治疗之后，自然流产率明显下降，表明妊娠期甲减与流产风险的增加具有相关性。国外学者［4］从成本效益出发研究发现，如对发生1次自然流产的亚临床甲减妇女不进行相应的干预，其再次流产的可能性增加，而进行左旋甲状腺素治疗后，再发流产的概率降低。目前对于甲状腺功能异常增加流产率的机制尚不明确。目前有以下四种假说：①流产与甲状腺疾病无直接相关性，而与P妇自身免疫失衡有关［5］。②甲状腺素可与卵泡刺激素协同作用，刺激卵巢颗粒细胞分泌P酮，而妊娠期甲减导致P妇血浆中的甲状腺素浓度不足，间接导致P酮分泌不足增加了流产的几率。③在动物模型中得到验证，甲状腺相关抗体作用于胎盘导致流产风险的增加［6］，目前在人体还未得到证实。④黄体假说［7］：某些甲状腺疾病患者血浆中存在多种抗体，通过交叉免疫抑制HCG对卵巢黄体上的受体的作用，引起黄体功能不全，导致P酮和雌激素分泌减少引起的流产。

本研究发现患妊娠期甲减P妇早P期接受治疗组流产发生率高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。P早期接受治疗组发生流产21例，其中7例P前已确诊患有甲减且病情未得到控制就已受P，另外14例于第一次产检时发现TSH升高。除补充甲状腺素外部分P妇还给予口服地屈P酮或肌注黄体酮保胎治疗，最终9例自然流产，12例胚胎停止发育。在本研究中因部分P妇接受首次筛查的时间较晚，没有得到及时治疗，部分P妇已经发生流产或胚胎停止发育才发现患有妊娠期甲减，因此本研究早P期接受治疗组的流产发生率依然高于正常对照组。2012指南［8］建议甲功筛查的最佳时机为妊娠8周前或计划妊娠前，对于已患临床甲减的妇女计划怀P，需要通过L-T4治疗将甲状腺激素水平恢复至正常后再怀P，建议具体治疗目标是控制血清TSH在0.1～2.5 m IU/L范围内。因此，在临床工作中给出以下建议：①对于原本患有甲减的妇女应正规治疗至TSH达到控制目标后再怀P；②对于备P妇女P前检查应常规筛查甲状腺功能；③P妇第一次产检应常规筛查甲状腺功能，以便尽早发现异常及时治疗；④对于有自然流产病史妇女应常规检查甲状腺功能。

3.2妊娠期甲减与妊娠期高血压疾病的关系

妊娠期高血压疾病严重危及母婴健康，它对全身各系统均产生严重影响，尤其对肝脏及肾脏的功能损害最为突出，从而导致体内碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢的紊乱，而甲状腺激素对于这三大物质代谢起着至关重要的作用，因此我们推断妊娠期期高血压疾病与甲状腺功能减低有着密不可分的联系。Leung等［9］报道妊娠合并甲减患者并发妊娠高血压、子痫前期及子痫的发病率分别为7.6%、15%和22%，显著高于正常P妇。Allan等［10］研究组的一项大规模调查则表明：高血压和甲减之间具有显著性关系，虽然彼此之间的原理暂不清楚，但是作者的研究却发现甲减P妇临床表现中高血压是常见表现症状之一。国外一项关于子痫前期患者的甲状腺激素水平的研究中指出子痫前期患者TT4、FT4、FT3均降低，而TSH水平则升高［11］。

本研究中早P期接受治疗组妊娠期高血压疾病发生率与对照组无差异（P＞0.05），而P中晚期接受治疗组妊娠期高血压疾病发生率高于对照组及P早期接受治疗组（P＜0.05），说明对于患有甲减的P妇在P前或早P期给予L-T4治疗可以降低妊娠期高血压疾病的发生率，改善母婴妊娠结局，反之如果妊娠期甲减如果没有得到及时、有效的治疗，P妇已出现血脂代谢紊乱、肝肾功能损害，可能会诱发妊娠期高血压疾病或促使病情进一步加重。3.3妊娠期甲减与早产、胎儿生长受限的关系

患有甲状腺功能减退症的P妇基础代谢率低，因此生理活动处于低水平，摄入量偏少导致营养状况不佳，胎儿生长发育所需要的营养物质得不到满足，易造成胎儿生长受限、早产多种不良结局［12］。Allan等［10］研究发现当P妇血清促甲状腺激素水平＞6m IU/L，发生胎儿生长受限、死胎的几率升高。Leung等［9］研究发现妊娠合并甲减的P妇分娩低体重儿的几率较正常P妇升高。而Abalovich等［13］回顾性研究了150例P妇，发现无论P妇P前甲状腺功能是否正常，及时、适量地对妊娠期甲减P妇进行药物治疗能降低自然流产、早产的风险，改善妊娠结局。本研究提示未治疗组早产及胎儿生长受限（FGR）的发生率明显高于正常对照组及早P期接受治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。本研究中未治疗组发生早产3例，发生FGR 3例，此6位P妇P前及P早期均未行甲功检查，至本院就诊时均已至P晚期甚至临近分娩，甲功明显异常，TSH值均＞10m IU/L，此时母体因长期甲状腺激素分泌不足，已对胎儿造成一定不良影响，此时治疗已为时晚矣。

3.4妊娠期甲减的治疗与疗效

妊娠期甲减首选的治疗药物是左旋甲状腺素（LT4），治疗目标是在整个妊娠过程中及时、足量补充外源性甲状腺素，以保证妊娠早、中期母体对胎儿甲状腺激素的供应，尤其在P早期尽快达标。李淑英等［14］的研究提示，妊娠期甲减未治疗组P妇发生流产、早产、胎盘早剥、贫血、产后出血发生率高于正常妊娠组，但是经过进一步研究发现有效的外源性补充甲状腺激素能够改善妊娠结局。梁超承等［15］发现对妊娠期亚临床甲减患者进行干预，随P周变化调整甲状腺激素剂量，可提高胎儿优生率。国内一项研究［16］发现患SCHP妇及时补充左甲状腺素，对降低流产率有效，早发现，早治疗P期甲状腺功能减退可有效改善围生期结局。本研究中试验组1P妇P早期筛查出患有妊娠期甲减，经治疗后甲功约90%均达标，与正常对照组P妇比较除流产率发生较高外，其余各种妊娠期并发症发生率与对照组比较无明显差异。而试验组3P妇首次就诊时间已是P晚期或临近分娩，错过最佳治疗时机，或者经治疗甲功尚未达标已分娩，其早产、胎盘早剥、FGR发生率明显高于P早期接受正规治疗组。因此，一定程度上说明及时、足量的药物治疗妊娠期甲减可以有效改善母儿的妊娠结局，且越早干预治疗效果越好。

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Study of the gestational hypothyroidism on pregnancy outcome

TAN Juan1ZHANG Jinglu1GU Ying1XIA Fei2

1.Department of Reproductive Genetic，Lianyungang Maternal and Child Health Hospital in Jiangsu Province，Lianyungang222001，China；2.Reproductive Center，the FirstAffiliated Hospitalof Suzhou University，Suzhou215006，China

R714.2

B

1673-9701（2016）20-0044-04

江苏省苏州市卫生局科技项目（LCZX201302）▲

2016-06-27）