住院患者硫酸依替米星治疗后发生急性肾损伤的影响因素分析

宁微微　宗士香　朱　军　刘　群

1.济南医院药剂科，山东济南　250001；2.济南医院感染管理科，山东济南　250001；3.济南医院护理部，山东济南　250001；4.山东中医药大学附属医院药剂科，山东济南　250000

住院患者硫酸依替米星治疗后发生急性肾损伤的影响因素分析

宁微微1宗士香2朱军3刘群4

1.济南医院药剂科，山东济南250001；2.济南医院感染管理科，山东济南250001；3.济南医院护理部，山东济南250001；4.山东中医药大学附属医院药剂科，山东济南250000

目的研究硫酸依替米星致药物性肾损害的危险因素，为临床合理应用硫酸依替米星提供参考依据，减少肾损害的发生。方法查询我院2014年1月～2015年12月期间住院使用硫酸依替米星患者病历，共计789例。筛除不合格病例，最终入选63例。根据阿姆斯特丹AKI诊断标准，按治疗前、后Scr结果将出现急性肾损伤患者分为1组（n=6）和未发生急性肾损患者为2组（n=57）。采用SPSS 16.0软件进行统计分析。结果6例应用硫酸依替米星治疗后发生AKI的患者，各项指标变化差异均无统计学意义（P＞0.05）。单因素分析显示高血压可能与应用依替米星治疗后致急性肾损伤相关（P＜0.05）。结论硫酸依替米星为较为安全的氨基糖苷类抗菌药物，患有高血压的感染患者应用该药物时需加强肾功能监测。

依替米星；肾功能；药物性肾损害；急性肾损伤

［Abstract］Objective To explore the risk factors formedical renal impairment induced by etimicin sulfate，so as to provide references for clinical rational application of etimicin sulfate and reduce renal impairment.M ethods A total of 789 cases ofmedical recordswith the use of etimicin sulfate during hospitalization from January 2014 to December 2015 in our hospitalwere consulted.Unqualifiedmedical recordswere screened out，and 63 caseswere finally selected.According to Amsterdam AKI diagnostic criteria，the patientswith acute renal impairmentwere assigned to group 1（n=6）and the patientswith non-released acute renal impairmentwere assigned to group 2（n=57）via the Scr results before and after the treatment.SPSS16.0 software was applied for statistical analysis.The experiment results were represented by average number±standard deviation，andP＜0.05 represented the differences were statistically significant.Results In the 6 patients with AKI induced by the etimicin sulfate therapy，the changes of each index were not statistically significant（P＞0.05）.According to the univariate analysis，hypertension might be associated with acute renal impairment induced by etimicin therapy（P＜0.05）.Conclusion Etimicin sulfate is a relatively safe aminoglycosides antibiotics.Renal functionmonitoring should be strengthened while the patientswith hypertension and infection are using this drug.

［Key words］Etimicin；Renal function；Medical renal impairment；Acute renal impairment

氨基糖苷类抗生素依替米星与β内酰胺类抗生素有协同作用，与其他抗生素联合治疗重症感染有较好的临床疗效，且不易产生耐药［1-4］。其常见的不良反应为耳、肾不良反应，Ⅲ期临床试验结果显示其肾毒性发生率为1.3%［5，6］。目前血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平为肾损伤诊断评价最常用的指标。本研究通过回顾性分析，研究硫酸依替米星导致的药物性肾损害的影响因素，为临床合理应用硫酸依替米星，减少其对肾脏的损害提供依据。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择我院2014年6月～2015年12月住院使用硫酸依替米星患者874例。筛除只有一次肾功能检查患者438例、疗程＜2 d患者85例、用药前后超过2周进行肾功能检查以及病史不完整的病例288例，最终入选病例63例，其中男52例（82.54%），女11例（17.46%），年龄22～89岁，平均（74±17）岁，＞75岁42例。92.1%（58/63）患者原发病为肺部感染，其他部位感染为7.9%（5/63）。合并基础疾病58例（92.06%），高血压病37例（58.73%），糖尿病14例（22.22%），心脏病29例（46.03%）。对上述病例进行病史等基本情况检索，了解患者的临床特征、治疗资料、实验室检查、基础疾病等。

1.2研究方法

1.2.1研究设计2005年9月，在阿姆斯特丹会议上，急性肾损伤网络（acute kidney injury network，AKIN）专家组将急性肾衰竭更名为急性肾损伤［7］。AKIN对AKI的定义为：病程在3个月内的肾脏功能或结构异常，包括肾功能轻度改变到最终衰竭的整个过程。其诊断标准为肾功能在48 h内突然减退，血肌酐升高绝对值＞0.3mg/dL（26.5μmol/L）或较前升高＞50%；或持续6 h以上尿量＜0.5mL/（kg·h）。

根据用治疗前、治疗后Scr结果和阿姆斯特丹AKI合作研讨会对AKI诊断标准，将出现急性肾损伤患者归为1组（n=6），未出现急性肾损伤的患者归为2组（n=57）。

1.2.2资料收集 详细调查患者病历，包括患者基本资料、硫酸依替米星治疗方案的疗程、用法用量、溶媒、合并用肾损药物、血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、β2微球蛋白（β2-MG）、尿蛋白（Pro）。血清肌酐的检测采用改良苦味酸法，BUN的检测采用紫外-谷氨酸脱氢酶法，UA采用伏安法测定，β2-MG采用EIA法测定，尿蛋白测定方法为磺基水杨酸法。

1.3统计学方法

应用SPSS16.0统计学软件对研究数据进行统计分析。患者年龄、用药剂量等正态性计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，肾功能等非正态资料用中位数表示，采用秩和检验，计数资料采用χ2检验，采用单因素分析对相关危险因素进行筛选。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

本研究中有6例患者发生AKI，男女比例2颐1，平均年龄（81±4）岁，平均日剂量（0.20±0.06）g，平均疗程（6.86±2.85）d。高血压、心脑血管疾病、糖尿病、心脏疾病、肾功能不全为6例发生AKI患者合并的基础疾病。

2.1急性肾功能损伤患者肾功能相关指标变化

6例1组患者使用硫酸依替米星注射液后出现AKI，其中4例治疗后Scr绝对升高＞26.4μmol/L，2例Scr增加＞50%；3例治疗后BUN升高，3例治疗后BUN降低；4例治疗后β2-MG降低，2例治疗后β2-MG升高；4例治疗后UA降低，2例UA升高；尿蛋白变化不大，见表1。使用药物前后各项指标变化差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1　6例AKI患者肾功能指标变化

表2　发生AKI患者用药前后各项指标变化（±s）

表2　发生AKI患者用药前后各项指标变化（±s）

项目　n　血肌酐（μmol/L）　尿素氮（mg/dL）β2微球蛋白（mg/L）使用药物前使用药物后P值6 6 102.0 112.5 0.186 3.84 3.52 0.261 5.35 6.75 0.090

2.2使用依替米星后出现AKI的危险因素分析

本研究中，1组60岁以上6例，2组60岁以上44例；1组男4例，女2例，2组男48例，女9例。1组：每天1次用药6例，合并高血压6例，合并糖尿病4例，合并心脑血管疾病6例，肾功能不全1例，同时使用利尿剂4例，应用ARB和ACEI者4例。2组：每天1次用药51例，每天2次用药1例，q12h患者5例。合并高血压26例，合并糖尿病12例，合并心脑血管疾病36例，肾功能不全者3例，合并用利尿药21例，应用ARB/ACEI患者17例。

对年龄、性别、高血压、糖尿病、心脑血管疾病、肾功能不全及同时应用利尿剂、合并其他抗菌药物、同时使用ARB或ACEI类降血压药物等相关因素进行单因素分析，结果表明应用依替米星治疗后引起急性肾损伤与合并高血压病相关（P=0.042），其他各项在1组与2组间差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3　应用依替米星后出现AKI的相关分析［n（%）］

3　讨论

3.1高血压为硫酸依替米星致AKI危险因素分析

在全球范围内AKI发病率逐年提高，且该病死亡率较高。有研究［8-10］报道，氨基糖苷类抗生素（庆大霉素、依替米星、阿米卡星等）一起的肾脏损害主要表现为引起曲肾小管上皮细胞肿胀，剂量过大时会引起肾小管急性坏死，患者合并有慢性肾疾病、高血压病、脑血管病、糖尿病、低血镁、低血钾等情况，或者同时使用非类固醇类抗炎药、利尿剂等，均容易引发药物性肾损伤。并且相关文献［11，12］曾经报道，血清肌酐的小量向上波动都可能会致使肾脏的损伤及其并发症的增加，与此同时，病死率也相应增加。

本文对患者出现急性肾损伤的诊断依据为：2005 年9月阿姆斯特丹AKI合作研讨会诊断标准。主要参考考察相关因素：年龄、性别、用药频率及剂量、高血压病、糖尿病、心脑血管病、慢性肾病、同时使用利尿剂、抗生素、ARB/ACEI类药等。经过统计学相关数据分析，结果显示使用硫酸依替米星注射液后引发AKI与高血压病相关（P=0.042），本研究中的其他考察因素与其没有相关性（P＞0.05）。

高血压病的并发症包括肾功能损害［13］，人体血压的波动可能会引起肾血流的变化。在血压升高早期，肾血管阻力加，引起肾小动脉痉挛，从而导致肾血流量减少损伤肾小动脉，逐渐加重至肾动脉中层硬化、玻璃样变化，最终导致肾小球整体萎缩。肾小球生萎缩扩大时会引起肾体积缩小，直至尿毒症。

3.2如何预防与治疗药物引起的肾损伤

①选择肾毒性低或无肾毒性的药品进行治疗，若遇到必须联合用药的情况，尽量选择低肾毒性药品，且再次使用具有肾毒性药品的间隔药尽可能的长。在治疗过程中肾脏的一过性损伤也需要一个时间段来恢复（如氨基糖甙类抗菌药物产生的肾脏毒性的减轻与恢复需要3周时间），短时间反复使用会加剧损害。②选择治疗的方案之前应全面考虑各方面因素要要要年龄、病史（比如是否患有糖尿病、肾脏各项指标是否正常、血压是否正常）、过敏史、用药剂量等等。查阅文献资料［14］显示，药物性肾损害与使用药物的量大小及使用时间长短有一定相关性。但是，药物引起的变态反应与量关系不大。用药前医生与临床药师一定要多方面平衡：一方面，关注个体差异、相关危险因素，及时调整用药量、时间、途径；另一方面，关注过敏史，控制指证，杜绝滥用，尽可能降低炎症介质引起的肾小管、肾间质、肾实质损害。③针对高危人群，包括老年患者、婴幼儿、合并其他基础疾病患者（肾功能不全、糖尿病、高血压、高血凝、血容量不足），慎重选药，具有肾毒性的药物尽可能不用，必须用时，调整用法用量，重视患者肾功能各项指标、尿量变化。④密切观察接受肾毒性药物治疗患者尿量，合理肾功能检查时间，监测各项反应肾脏损伤指标，早发现早处理。一旦发生肾脏损伤，立即停止用该药物或减少使用剂量，防止恶化［15］。⑤为了避免肾脏损害加重，对于使用肾毒性药物患者，无尿时，先诊断，再考虑是否应用利尿剂。⑥主治医师与临床药师药关注患者做好用药教育，包括药物的使用、不良反应，同时发挥宣传作用，广泛展开健康教育。

综上所述，合化理用药、对高危人群关注、适当的加强干预等方式都是有效的避免或减少AKI发生及病死的有效措施。

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Analysis of influencing factors for acute renal im pairment after etim icin sulfate therapy in hospitalized patients

NINGWeiwei1ZONG Shixiang2ZHU Jun3LIU Qun4
1.Department of Pharmacy，Ji'nan Hospital，Ji'nan250001，China；2.Departmentof Infection Management，Ji'nan Hospital，Ji'nan250001，China；3.Department of Nursing，Ji'nan Hospital，Ji'nan250001，China；4.Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Shandong University of TCM，Ji'nan250000，China

R969

B

1673-9701（2016）20-0078-03

山东省药学会临床药学奥赛康中青年科研资助项目（Sdpa-ask-2014-01）

2016-03-04）