高催乳素血症的治疗进展

陈明明　徐望明　解美婷　董娟

[摘要]高催乳素血症表现为闭经泌乳综合征，严重影响着我国妇女生育力及生活质量。溴隐亭作为我国高催乳素血症首选药物治疗已广泛应用于临床，但溴隐亭用药剂量、用药时间以及高催乳素血症患者妊娠期用药尚存争议，孕期溴隐亭对胎儿是否有影响未见大数据报道。现将以上各方面进展情况进行综述以供临床参考。

[关键词]高泌乳素血症；妊娠期HPRL；多巴胺受体激动剂；治疗

[中图分类号]R689 [文献标志码]A

1 概述

任何原因导致血清催乳激素（prolactin，PRL）超过其检测实验室标准上限数值者（>1.14mol，L或25μg/L）应视为高催乳素血症（hyperprolactinemia，HPRL）。因为催乳激素属于应激性激素，24h内激素水平波动较大，以往会对首次催乳激素水平增高患者进行复查。但最新HPRL治疗指南指出，排除药物因素影响下，一次催乳激素水平超过正常值上限即可确诊HPRL。

过量的PRL对下丘脑形成反馈并组织促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的释放，抑制垂体卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌，使之分泌减少或丧失分泌节律，月经中期无法出现FSH、LH分泌高峰，FSH分泌不足导致卵巢中卵泡发育不健全，进而发生排卵障碍，严重者可完全丧失排卵能力。高催乳素血症患者排卵后可因高PRL水平抑制颗粒细胞生成孕酮的作用，导致黄体功能不足增加早期流产风险：另一方面，过量PRL水平使卵巢对FSH和LH反应能力降低，女性出现低雌激素状态从而表现为性欲低下或性交痛，男性伴性功能障碍及精液异常。

2 病因

2.1 PRL来源增多

催乳激素腺瘤是高泌乳素血症最常见的原因，催乳素水平>250ng/mL常提示腺瘤≥1cm肾上腺瘤、异位性癌肿（如支气管癌、肾癌）也可能有PRL升高。

2.2 特发性PRL增多

排除药物、甲状腺功能减退、肾功能不全、多囊卵巢综合征后对患者进行MR/检查，未能发现垂体或者鞍旁肿瘤即可诊断特发性HPRL。但也有学者认为特发性HPRL中部分患者可能属于肿瘤直径<3mm的催乳激素微腺瘤，但因MR/分辨率较低而未能发现。

2.3 催乳素分泌抑制因子减少而致PRL过多分泌

增大的肿瘤（颅咽管瘤、神经胶质瘤等）、空蝶鞍综合征、脑膜炎症、颅脑外伤、脑部放疗等均可影响催乳素分泌抑制因子（prolactin-inhibiting factor，PIF）的分泌和传递，从而引起PRL的升高。

2.4 内分泌紊乱

肾功能不全、肝硬化等影响全身内分泌稳定时会使PRL升高；原发性甲状腺功能减退时，TRH分泌增加刺激垂体前叶的分泌促甲状腺素和分泌催乳激素细胞；多囊卵巢综合征通过雌激素的刺激，提高分泌催乳激素细胞的敏感性。多囊卵巢综合征患者中伴有高泌乳素血症者胰岛素抵抗更明显，应引起关注。

2.5 反射性PRL升高

下丘脑功能失调、胸壁的外伤、手术、烧伤、带状疱疹等。

3 临床表现

约85%患者表现为月经不调，69%患者表现为溢乳，二者合称闭经-溢乳综合征。女性因排卵障碍或黄体功能不足可导致不孕及孕早期流产，部分患者因体内低雌激素致阴道分泌物减少、性欲减退。男性可见少精症、性欲缺乏或阳痿，骨质疏松及肌肉量少。

催乳激素微腺瘤患者一般无明显症状，而大腺瘤可因对蝶鞍区其他脑组织压迫而产生头痛、呕吐、眼花甚至视野缺损等脑神经压迫症状。巨大侵袭性泌乳素腺瘤极为少见，偶见出血为首发症状，临床工作中易误诊。

4 根据病因分类治疗

4.1 特发性HPRL

对特发性高催乳素血症伴随PRL仅轻微升高、临床症状不明显（月经规律、正常排卵、无溢乳且未影响正常生活）时，可不必治疗，定期随访观察临床表现和PRL的变化。对临床症状较明显者亦不必长期用药，一般一年后停药观察PRL情况再做处理。30%特发性HPRL数年后催乳激素水平可自行恢复正常。小部分患者会在10～20年后出现垂体瘤，故而对于特发性HPRL患者应注意对其长期随访。

4.2 催乳激素腺瘤

腺瘤体积<10mm为微腺瘤，10～40mm为大腺瘤，>40mm为巨腺瘤。对于催乳激素腺瘤患者应长期用药，可使部分腺瘤萎缩、退化或停止生长。在对催乳激素微腺瘤患者长期随访中发现，90%～95%肿瘤大小无进展，故而控制肿瘤大小并非治疗目标而应更侧重患者临床表现。对于临床症状不明显且未伴随不孕的催乳激素微腺瘤可选择随访观察临床表现及PRL变化；对于临床症状明显的催乳激素微腺瘤，经过连续两年多巴胺受体激动剂治疗后泌乳素水平保持正常者，MRI显示仅有微小残留肿瘤，考虑停止药物治疗。但停药后复发率很高，需保持MRI随访。

4.3 备孕及妊娠期HPRL妇女

对有生育要求的患者应待PRL水平稳定一段时间后再试孕为宜。对于催乳激素大腺瘤患者，特别是还未生育妇女，秦福创等不建议常规使用多巴胺受体激动剂，手术治疗有利于性腺轴功能恢复并改善患者内分泌水平。以往认为手术治疗本身会引起垂体功能损害，但对于有经验的术者一般不会，除非术前垂体功能已有损害。术后应积极观察以降低并发症，并发症主要包括下丘脑功能失调症候群以及垂体前叶功能不全症候群。待术后使用多巴胺受体激动剂治疗至PRL水平稳定后鼓励其积极备孕妊娠。

单纯多巴胺受体激动剂治疗不能成功排卵妊娠者，应以多巴胺受体激动剂为主配伍其他促排卵药物。促排卵药物可选用克罗米芬、人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotro-pin，HMG）等。王慧玉对此类有生育要求患者进行临床用药对照研究发现，对比溴隐亭与促排卵药物同时使用，先行溴隐亭治疗待催乳激素水平正常后再行促排卵治疗效果更为理想。endprint

Melmed等认为孕前肿瘤小于1cm则孕期停药，因为肿瘤进展可能性不大；孕前肿瘤大于1cm则孕期应继续使用多巴胺受体激动剂防止肿瘤扩张。以往对孕期是否使用多巴胺受体激动剂尚存争议，Auriemma等对1997～2008年143例HPRL妇女妊娠期间使用多巴胺受体激动剂进行数据分析发现，孕期使用卡麦角林不会增加流产率及胎儿畸形率。而且，68%患者的受孕与正常的血清催乳素水平相关。哺乳期哺乳不会增加HPRL复发率。Stalldecke等研究也认为孕期暴露于卡麦角林下并未发现不良结局的增加，但认为这一结论需要大样本的研究以确保其安全性。

孕期催乳激素大腺瘤不增加妊娠并发症，但孕期发生体积增大者危险性较高，妊娠期仍应加强监测，定期复查视野（妊娠20、28、38周）。若有头痛、视野缺损等异常需及时行MRI检查，头痛且进行性加重不能缓解加用多巴胺受体激动剂，药物治疗不能缓解者行手术切除治疗。

4.4 巨泌乳素血症

人体血液中PRL有3种形式：单体PRL、大PRL以及巨泌乳素（macro prolactin，M-PRL）。M-PRL因相对分子量大（15000～17000）不能通过毛细血管壁与靶细胞结合，从而不能发挥生物效应。多数M-PRL血症患者无闭经溢乳综合，且能正常生育。若不考虑M-PRL血症，对所有高泌乳素血症患者进行治疗，可能导致M-PRL血症患者单体PRL过度抑制从而引起黄体功能不全。临床工作中，对M-PRL血症患者进行常规PRL水平测定易与高单体PRL血症混淆，故需要单独测定M-PRL。

5 多巴胺受体激动剂的选择与使用

5.1 溴隐亭（商品名：佰莫亭）

非特异多巴胺受体激动剂。部分口服给药患者可伴有恶心、呕吐、头晕以及体位性低血压等不良反应，用药需从小剂量递增至有效维持剂量。对于口服不能耐受患者可选择阴道给药，97%～99%可经阴道吸收且避免了肝脏代谢环节，从而明显减轻不良反应。

5.2 卡麦角林（商品名：诺果宁）

选择性多巴胺D2受体激动剂。对抑制PRL及恢复性腺功能等效果及药物的耐受性方面都强于溴隐亭。在一组国际多中心研究中，对459例HPRL妇女进行卡麦角林与溴隐亭疗效比较，最初的8周为双盲研究，后16周为开放性研究。剂量根据需要随时调整。结果卡麦角林组中83%、溴隐亭组中58%PRL值转为正常（P<0.01），恢复排卵和受孕分别为72%、52%（P<0.01），主诉有副作用者为68%、78%（P=0.03），其中恶心出现的频率分别是31%、50%（P<0.01）。但由于其价格昂贵（卡麦角林约0.3mg/d，250元/mg；溴隐亭约2.5mg/d，1.5元/mg），使用不广。

6 手术与放射治疗

催乳激素腺瘤患者视觉障碍明显，药物治疗不耐受或无效以及患者强烈要求手术时，应考虑手术治疗。术中辨别正常组织与腺瘤组织是手术成功关键点，秦福创等在临床手术中发现，术前未经药物治疗腺瘤色淡红或灰白且质地较软，经药物治疗患者腺瘤纤维化质地变韧，而正常垂体组织色黄质地较韧。另外，长期用药有可能使瘤体韧性增强而造成手术困难导致肿瘤残留。故临床工作中应根据催乳激素腺瘤患者生育要求、腺瘤体积及是否有侵袭性占位等权衡用药时间以判断手术时机。

放射治疗一般不单独使用，常用于手术治疗后仍有肿瘤残留患者、大的侵袭性肿瘤，或作为不能耐受手术患者的辅助治疗。但可能诱发其他肿瘤或损伤周围神经。

7 结语

高催乳素血症应根据其不同病因进行患者个体化治疗，对于临床症状不明显且不影响患者生活质量者可期待治疗，但需定期随访。对于催乳素腺瘤患者，应根据其腺瘤大小，脑组织压迫症状选择药物或手术治疗，把握正确手术时机。条件允许行药物治疗患者应定期检测催乳素水平调整用药量，不能耐受或副反应过大者可尝试阴道用药。孕期高催乳素血症患者可根据催乳素水平选择是否用药，无证据表明孕期使用多巴胺受体激动剂会造成流产率增加或胎儿畸形。孕期催乳素腺瘤≥10mm患者应用药以防孕期腺瘤扩张。

（收稿日期：2015-09-11）endprint