雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松治疗成人原发性肾病综合征meta分析

胡琳弘，汪成琼，肖　政，杨亦彬△（遵义医学院附属医院：.肾内科；.循证医学中心，贵州 遵义563003）

·临床研究·

雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松治疗成人原发性肾病综合征meta分析

胡琳弘1，汪成琼2，肖政2，杨亦彬1△
（遵义医学院附属医院：1.肾内科；2.循证医学中心，贵州 遵义563003）

目的系统评价雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松治疗成人原发性肾病综合征（PNS）的有效性与安全性，为临床治疗策略提供依据。方法系统检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普、万方、Cochrane、PubMed、Embase及科学引文索引（SCI）数据库，采用Cochrane协作网RCT质量评价标准评价纳入研究的质量，meta分析提取数据。结果（1）共纳入6个RCT，PNS患者共374例，其中试验组190例，对照组184例，纳入研究质量一般。（2）疗效评价：完全缓解［相对危险度（RR）=1.23，95%CI（1.01，1.50）］，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；部分缓解［RR=1.08，95%CI（0.79，1.47）］，两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；总体疗效描述性分析，试验组可能优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（3）生化指标：24 h蛋白尿［标准化均方差（SMD）=-0.95，95%CI（-1.51，-0.38）］，血浆清蛋白［SMD=1.19，95%CI（0.14，2.24）］。（4）纳入6个研究报道不良反应［RR=0.35，95%CI（0.25，0.50）］，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论与单用足量泼尼松比较，雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松治疗PNS能明显提高临床疗效，减少不良反应的发生。但纳入研究质量一般，建议临床慎用。

泼尼松；雷公藤多苷；肾病综合征；原发性；Mata分析

原发性肾病综合征（PNS）是临床常见病、多发病，激素是其首选基础治疗药物，一般治疗中遵循“足量、缓慢减量、长期维持”的原则［1］，但其疗程长，且不良反应较多，而激素不足量又往往难以达到治疗效果，对易复发、激素依赖、不能耐受激素或某些病理类型的PNS患者常需联用细胞毒药物或免疫抑制剂［2］，虽疗效提高，但可能产生更大毒性反应。近年来，有研究采用激素联合雷公藤多苷治疗PNS，以期提高疗效并改善激素不良反应，但目前临床用药方案多样化，其疗效及安全报道一致性较差［3］，因此，本研究系统评价雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松治疗PNS的有效性与安全性，为临床科学制订PNS治疗策略提供支持。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1检索资料来源中国知网（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）、Pubmed、Embase、科学引文索引（SCI）及Cochrane，检年年限建库至2015年6月。

1.1.2纳入及排除标准（1）研究对象：PNS患者诊断标准：①大量蛋白尿（＞3.5 g/d）；②低蛋白血症（血浆清蛋白小于30 g/L）；③水肿；④高脂血症；其中前二者为诊断的必备条件，并排除相关继发性肾病综合征；（2）试验组：雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松［泼尼松始量0.5mg/ （kg·d）；（3）对照组：足量泼尼松［泼尼松始量1 mg/（kg·d）；（4）结局指标：①临床疗效［4］，完全缓解（CR）：24 h尿蛋白定量小于0.3 g，血浆清蛋白大于35 g/L；部分缓解（PR）：24 h尿蛋白定量大于0.3 g，但小于3.5 g，或24 h尿蛋白定量比基线水平下降50%。②总体疗效，完全缓解+部分缓解。③生化指标，24 h尿蛋白、血浆清蛋白。④不良反应：胃肠道反应、肝功能损害、感染、月经紊乱、血压升高等。（5）排除标准：重复文献、非随机、会议摘要、无关文献、普通综述、统计数据无法应用、报告信息不准确者。

1.2方法检索国内外主要数据库。检索词：（中文）雷公藤多苷、雷公藤总苷、雷公藤多甙、雷公藤总甙、雷公藤提取物、肾病综合征、原发性肾病综合征、肾病、随机；英文：Tripterygium Glycosides，Tripterygium Wilfordii，Leigongtengduogan，Glucosidorum Tripterygll Totorum，Common Threewingnut Root Extract，Nephrotic syndrome，Nephropathy，NS，Random*，RCT。检索方法：由2名检索员独立使用主题词与自由词结合计算机检索，辅以手工检索，尽可能全面收集符合标准的文献，无语种限制。

1.2.1文献筛选与质量评价由2位评价员根据纳入、排除和质量评价标准，独立筛选文献，筛选与评价分歧通过第三方讨论解决。根据Cochrane系统评价手册质量评价标准评价纳入文献研究方法学质量。包括：（1）是否使用随机方法；（2）是否分配隐藏；（3）是否应用盲法；（4）数据是否完整；（5）是否选择性报道结果；（6）其他偏倚。对上述6项作出“是”（该试验发生偏倚的可能性最小）、“否”（该试验发生偏倚的可能性高）及“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚不确定）评价。

1.2.2资料提取根据PICO原则（P：研究对象，I：干预措施，C：研究对照，O：研究结果）设计资料提取表格，提取基本情况。

1.3统计学处理采用RevMan5.0进行统计学分析，连续变量使用标准化均方差（SMD），二分类变量使用相对危险度（RR）及其95%CI可信区间（95%CI）描述。各研究之间的异质性检验使用χ2检验，如果不存在异质性或异质性较小（I2＜50%，P＞0.1），选择固定效应模型进行合并分析；如异质性检验显示各研究间有异质性（I2≥50%，P≤0.1），则分别使用固定效应模型与随机效应模型交替进行meta分析，若结果一致性好，则说明无明显异质性来源，使用随机效应模型进行合并分析；若随机效应模型和固定效应模型分析结果差异大，则放弃meta分析，使用描述性分析研究结果。

2　结　果

2.1检索筛选结果共检索到文献1 470篇，包括CBM 298篇、CNKI 416篇、万方362篇、维普288篇、Pubmed 33篇、Embase 39篇、SCI 28篇、Cocharane 6篇。排除重复文献918篇、会议摘要33篇、无关文献434篇、综述24篇，以及不符合纳入标准文献55篇，最终纳入6个随机对照研究。见图1。

图1　文献检索及筛选结果

2.2纳入研究基本特征本研究纳入2009～2015年6个省6个RCT研究［5-10］，PNS患者共374例，其中试验组190例，对照组184例。试验组给予雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松，对照组只给予足量泼尼松。试验组泼尼松始量在对照组基础上减半，对照组泼尼松用法：始量1 mg/（kg·d），8～12周后每1～2周减原用量的10%，减至10 mg/d左右时维持，维持治疗时间大于6个月。两组疗程均为1.0～1.5年。01为疗效评价；02为生化指标；03为不良反应。见表1。

表1　纳入研究基本特征

2.3临床疗效评价

2.3.1两组完全缓解（CR）比较的meta分析PNS 374例中，试验组190例，对照组184例，研究结果间同质性较好（I2=28%），使用固定效应模型，两组CR率比较，差异有统计学意义［RR=1.23，95%CI（1.01，1.50），P=0.04］。见图2。

图2　两组CR比较的meta分析

2.3.2部分缓解（PR）PNS 374例，试验组190例，对照组184例，研究结果间同质性好（I2=0%），使用固定效应模型，两组PR率比较，差异无统计学意义［RR=1.08，95%CI（0.79，1.47），P=0.62］。

2.3.3总体疗效PNS 374例，试验组190例，对照组184例，研究结果间异质性较高（I2=74%），固定效应模型分析差异有统计学意义（P＜0.05），随机效应模型分析差异无统计学意义（P＞0.05），因此未进行meta分析，以描述性分析纳入研究结果。5个研究（权重=82.7%）结果差异无统计学意义（P＞0.05）；1个研究（权重=17.3%）结果差异有统计学意义（P＜0.05），表明试验组总体疗效优于对照组。证据提示联合用药治疗PNS的总有效率可能优于单用足量泼尼松。

2.4生化指标

2.4.124 h尿蛋白PNS 264例，试验组135例，对照组129例，研究结果间异质性较高（I2=78%），但固定效应模型和随机效应模型结果一致性好，使用随机效应模型分析显示，两组24 h尿蛋白结果比较，差异有统计学意义［SMD=-0.95，95%CI（-1.51，-0.38），P=0.001］，表明试验组在降低24 h尿蛋白的作用上优于对照组。

2.4.2血浆清蛋白PNS 344例，试验组175例，对照组169例，研究结果间异质性较高（I2=95%），但固定效应模型和随机效应模型结果一致性好，使用随机效应模型分析显示，两组间血浆清蛋白结果比较，差异有统计学意义［SMD=1.19，95%CI（0.14，2.24），P=0.03］，表明试验组在升高血浆清蛋白的作用上优于对照组。

2.5总不良反应PNS 374例，试验组190例，对照组184例，纳入研究中主要描述的不良反应包括胃肠道反应、肝功能损害、感染、血糖升高、血压升高、柯欣综合征、月经紊乱等。结果间同质性好（I2=0%），使用固定效应模型分析显示，两组复发率比较，差异有统计学意义［RR=0.35，95%CI（0.25，0.50），P＜0.000 01］，表明联合用药组可减少总不良反应的发生率。见图3。

图3　两组不良反应比较meta分析

2.6发表偏倚及异质性分析本次meta分析纳入研究未超过10个，故未进行漏斗图分析。比较两组间24h尿蛋白、血浆清蛋白高异质性较高，使用随机效应模型和固定效应模型交替分析结果一致性较好。两组总疗效存在较高异质性，使用随机效应模型和固定效应模型交替分析结果不一致，考虑可能与纳入研究中疗效评价时间不完全一致相关。本次meta分析结果可靠性及可信度较高，评估较客观。

3　讨　论

此次评价共纳入6个RCT研究，PNS患者共374例，其中试验组190例，对照组184例。分析表明，试验组雷公藤多苷常用剂量为60 mg/d或1mg/（kg·d），1～1.5年为1个疗程，泼尼松始量为0.5 mg/（kg·d），对照组泼尼松用法为始量1 mg/（kg·d）（两组激素减量方法相同）。分析表明两组CR比较，差异有统计学意义（P＜0.05），两组PR比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而总体疗效合并异质性高，判断为可能提高总体疗效，结果表明雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松的临床疗效优于单用足量泼尼松。进一步分析表明两组在改善24 h蛋白尿、血浆清蛋白水平上差异有统计学意义（P＜0.05），提示联合用药可通过降低24 h蛋白尿，升高血浆清蛋白而提高疗效。现代药理研究证实，雷公藤在肾脏病研究中具有抑制免疫复合物沉积、改善毛细血管通透性、稳定肾小球屏障等作用，并能够有效抑制白介素-2，从而更好地进行抗炎症和抗免疫治疗，其疗效明显好于常规激素治疗。纳入的6个研究中，描述的主要不良反应包括胃肠道反应、肝功能损害、感染、血糖升高、血压升高、月经紊乱等，未见有关远期毒性反应的报道。分析结果表明，相对单用足量泼尼松，雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松治疗PNS可降低总不良反应的发生率。但值得注意的是，每个纳入研究所报道的具体不良反应不完全相同，故本研究结果只针对总体不良反应的发生率，而未具体得出某一种不良反应的发生差异。总之，在治疗PNS方面，雷公藤多苷与泼尼松具有互补性，可以减轻激素应用的剂量及不良反应。

本次meta分析纳入研究的病例数不多，纳入研究的整体质量一般，盲法及随机等描述不清，影响可信度。大部分合并指标同质性好，meta分析结果稳定性、科学性较好，结果可靠。本研究表明，雷公藤多苷联合中等剂量泼尼松比单用足量泼尼松更有助于提高PNS的临床疗效，减少总不良反应的发生。但本次分析纳入研究的数量及质量不高，建议临床慎用，同时应设计规范的随机对照试验证实其有效性及安全性。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.04.028

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1009-5519（2016）04-0555-03

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（2015-11-04）