传统用药中使用动物源类药物治疗牙周炎的研究进展*

孙梓富，祁巧玲，李　玲，刘　衡,4，李启艳，赵　昱,4，郑园园，张成桂,4

(1 大理大学昆虫生物医药研究院，云南　大理　671000；2 云南省昆虫生物医药研发重点实验室，云南　大理　671000；3 昆明医科大学生物医学工程中心，云南　昆明　650500；4 中国西南药用昆虫及蛛形类资源开发利用协同创新中心，大理大学，云南　大理　671000)



传统用药中使用动物源类药物治疗牙周炎的研究进展*

孙梓富1,2，祁巧玲1,2，李玲3,4，刘衡1,2,4，李启艳2,4，赵昱1,2,4，郑园园2，张成桂1,2,4

(1 大理大学昆虫生物医药研究院，云南大理671000；2 云南省昆虫生物医药研发重点实验室，云南大理671000；3 昆明医科大学生物医学工程中心，云南昆明650500；4 中国西南药用昆虫及蛛形类资源开发利用协同创新中心，大理大学，云南大理671000)

根据近年来动物源类药物在临床治疗牙周炎等口腔疾病方面的发展，本文介绍了六种动物源类药物在治疗牙周炎的作用，以及来源于甲壳动物的壳聚糖药用及在治疗牙周病药物载体的新应用。结论认为动物源类药物在治疗牙周炎上有很好的疗效，并且由于其药理作用广泛、毒副作用小等特点，动物源类药物在未来有望得到长足的发展。

动物源类药；牙周炎；昆虫制剂；替代疗法

牙周炎在临床中是常见的口腔疾病，是一种慢性的非特异性炎症，是发生在牙周组织的细菌感染性疾病，是由细菌入侵牙周组织和牙龈而引起的局部细菌感染的疾病，它与微生物、宿主和环境有关，由于几种因素而导致牙周组织被破坏，牙齿松动、脱落。牙周炎是导致成年人丧失牙齿的主要原因[1]，流行病学统计数据显示，我国85.5%的成年人存在牙周问题，显示出牙周病在被列为世界第三大慢性疾病的口腔疾病的严重态势[2]。第四次全国口腔健康流行病学调查启动培训会于2015年9月在北京隆重召开，近期也将启动，凸显出国家卫生部门对该慢性多发常见性疾病之严重性的重视程度。

1　牙周炎的病因

引起牙周炎的主要因素为牙菌斑，牙菌斑是由细菌、细胞间物质、脱落的上皮细胞和食物残屑沉积于牙齿表面形成的生物薄膜。它是牙周炎的始动因子，而龈下菌斑则是引发牙周炎的主要危险因素。对慢性牙周炎龈下菌斑中五种牙周可疑致病微生物的分布的研究表明，慢性牙周炎患者的龈下菌斑多存在牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃菌、福赛斯坦纳菌和齿垢密螺旋体，并且牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌的量较多[3]。

目前认为牙周炎与牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、中间普雷沃菌(Prevotellaintermedia)、福赛斯坦纳菌(Tannerellaforsythensis)和齿垢密螺旋体(Treponemadenticola)等关系密切。对慢性牙周炎患者的牙周袋进行细菌检测发现，其中牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃菌、福赛斯坦纳菌和齿垢密螺旋体都有较高的检出率，分别为98.15%、92.59%、100%、98.15%；而伴放线菌嗜血菌的检出率较低，为20.37% 。研究显示，慢性牙周炎龈下菌斑中牙龈卟啉单胞菌的含量明显高于伴放线菌嗜血菌，牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌的检测量较高。牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌在牙周炎的发病中具有重要地位[3]。牙龈卟啉单胞菌和福赛斯坦纳菌与齿垢密螺旋体是紧密联系的复合体，它们与牙周袋深度和探诊出血相关，并且还与牙周炎有密切关系[4]。牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌和齿垢密螺旋体在牙周袋和牙周炎进展位点的数量都有明显的增加[5]。另外，也有研究发现，牙龈卟啉单胞菌、福赛斯坦纳菌和齿垢密螺旋体在慢性牙周炎和侵袭性牙周炎患者唾液和龈下菌斑有很高检出率，明显高于非牙周炎患者[6]。

另外，基质蛋白酶(MMP)由宿主细胞产生，并对牙周组织造成破坏，由牙龈卟啉单胞菌分泌的毒力因子可改变MMP的分泌，并且导致组织退化。通过对人牙周韧带牙龈卟啉单胞菌对基质蛋白酶-2(MMP-2)的影响的研究，利用逆转录酶聚合链反应法和酶谱法来检测膜型基质金属蛋白酶-1(MT1-MMP)和MMP-2的表达情况，结果在48 h内，牙龈卟啉单胞菌使MT1-MMP的转录和翻译水平升高，结果表明牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌可以激活牙周细胞，使其产生MT1-MMP，并激活MMP-2，从而使牙周组织受到破坏。牙龈卟啉单胞菌激活MMP-2在慢性牙周炎的过程中发挥作用[7]。

有研究结果表明，吸烟也是导致牙周炎发生和发展的重要因素，吸烟可能通过影响机体免疫系统、牙周微循环以及牙周组织的再附着，从而降低牙周炎的非手术治疗的效果[8]。国外也有许多学者对牙周病病因进行观察和综述，近30年来关于牙周病及其并发症如阿兹海默病、心血管疾病、糖尿病等的研究综述达到2000余篇[9-13]。

2　牙周炎的治疗

口腔疾病是常见并且多发的影响人类健康的疾病，尽管一些国家口腔健康有了很大进步，但是全球性问题仍然存在[14]。口腔健康是人体健康的重要组成部分，牙周疾病是影响人体健康的多发病[15]。临床上治疗牙周炎使用化药较多，多结合纳米制剂和生物可溶性药物递送系统，也有使用干细胞进行治疗的尝试。中药在治疗口腔疾病方面已经有许多报道[16]。其中动物药在我国有着悠久的历史，《本草纲目》等古籍中记载的动物药种类很多，并且动物药具有广泛的药理作用。

2.1几种治疗牙周炎的动物源类药物

2.1.1蜂房

蜂房(Vespae nidus)，别名露蜂房、野蜂房、马蜂窝等，是胡蜂科昆虫果马蜂(Polistesolivaceous)、日本长脚胡蜂(PolistesjaponicasSaussure)或异腹胡蜂(ParapolybiavariaFabricius)等的巢[17]，马蜂隶属于膜翅目(Hymenoptera)细腰亚目(Clistogastra)[18]。蜂房是我国传统的动物类中药[19]，主要功能祛风止痛、攻毒杀虫，可用于治疗外疡。近来发现其多肽类和蛋白类部分有较强的抗炎作用，其某些制剂还可用于治疗各种肝炎[20]。蜂房对口腔常居细菌唾液链球菌、血液链球菌，以及口腔中的主要致龋菌变形链球菌等有很好的抑制作用[21]，蜂房对口腔疾病有很好的疗效，如口腔溃疡、龋齿等。

张兴成[22]利用以蜂房为主要成分的牙周平治疗牙周组织疾病中取得了很好的疗效。另外，利用露蜂房炭、细辛、白芷、胆南星、花椒等制成治疗牙痛的外用药物，止痛起效快，并且无毒副作用，治疗牙周炎时，将药物涂抹于牙龈处，2～3 min即可止痛，对于牙周炎、牙龈炎等有非常好的疗效[23]。

2.1.2蜂胶

蜂胶(Propolis)，是蜜蜂采集植物的芽以及树干的愈伤组织的分泌物，并将其与蜡腺和腭腺的分泌物加工成的黏性物质。蜂胶的化学组成成分非常复杂，并且药理作用也多种多样。不同地区所产蜂胶的组成成分和药理作用有很大的差异[24]。蜂胶为一种天然动物源类药物，成分非常复杂，主要有黄酮类(约占蜂胶总量4.13%)、芳香酸及芳香酸脂类化合物、酚类、醇类、萜类化合物、甾体化合物、香豆素类还含有多种氨基酸和糖类等[25]。蜂胶具有抗炎镇痛和抗溃疡作用，还可以抗疲劳、增强免疫力等[26-27]，另外蜂胶对口腔病原微生物还有潜在的抗菌和抗真菌活性，并且蜂胶制剂比其他合成药物的毒性较低[28]。

并且对蜂胶的研究表明，蜂胶对导致成人牙周炎的常见致病病原菌牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌等具有抑制作用，其中伴放线放线杆菌还与侵袭性牙周炎的发生有密切的关系，蜂胶对这几种致病菌具有抑制作用，说明蜂胶在牙周炎的治疗方面有明显疗效[29-30]。

蜂胶具有很好的抗菌作用，但是由于蜂胶的粘度大而不容易被人体充分吸收利用，蜂胶经过处理后的纳米蜂胶的抗菌作用有明显增强，蜂胶作为一种绿色天然药物以及蜂胶的良好的保健作用，越来越受到人们的青睐[31]。由于与牙周炎相关的厌氧菌群可以抵抗多种抗生素，而蜂胶对口腔病原微生物具有潜在抗菌和抗真菌活性[28]，蜂胶可以用于治疗牙周炎疾病。用蜂胶、达克罗宁粉、王浆、薄荷脑等制成外用酊剂，其中含25～35份蜂胶，此酊剂对牙周炎、龋齿、牙痛等有很好的治疗作用[32]。

将蜂胶粉碎成块，按照蜂胶:乙醇=1:(1～5)的比例加入50%～94%的医用乙醇，在常温下经静置、过滤即得到蜂胶的提取物，再加入适量50%～94%的医用乙醇配制成每毫升含有总黄酮1～20 mg的药液，对牙周炎可迅速减轻症状，有效率高达88.8%[33]。

另外，蜂胶还具有很强的抗炎消肿、止血的作用，能明显改善大鼠的牙周炎的临床症状，对炎性反应有控制作用[34]。

2.1.3美洲大蠊

美洲大蠊(PeriplanetaamericanaLinn.)古名蜚蠊，俗称蟑螂，属昆虫纲(Insecta)有翅亚纲(Pterygota)蜚蠊目(Blattaria)蜚蠊科(BlattidaeHandlirsch)大蠊属昆虫[35]。长期以来人们对于蜚蠊主要研究其杀灭及防治方面。美洲大蠊是几种家居蜚蠊之一，是中国传统的中药材，其有散瘀、解毒、消肿等作用，主治扁桃体炎、痈疮肿痛等。美洲大蠊对心血管系统、肿瘤等有作用，还可促进组织修复，抗菌、抗病毒抗氧化，增强免疫力的作用[36]。经美洲大蠊提取纯化制成的产品“康复新”和“心脉隆”很好的体现了其促进组织修复和对心血管系统的作用。

康复新液是美洲大蠊的虫体经醇提取而制得的药液，是纯中药制剂，内含多种氨基酸、动物油脂、多元醇类、黏糖氨酸、黏氨酸、肽类多种物质，对创伤面的治疗发挥重要作用。康复新液能够促进病变部位的细胞增殖和新生肉芽组织增长，急速病变部位的组织修复，促进血管新生，使病变部位得到快速修复，另外，康复新还能提高机体免疫力，具有抗氧化的作用[37]。

牙龈卟啉单胞菌在牙周炎、牙周脓肿、牙髓感染等口腔疾病中发挥重要作用[38]，对美洲大蠊提取物的研究发现，其对牙龈卟啉单胞菌的最低抑菌质量浓度(MIMC)和最低杀菌质量浓度(MBMC)分别为2.5 g·L-1和5 g·L-1。并且随着美洲大蠊提取物浓度的升高，美洲大蠊提取物对牙龈卟啉单胞菌的生长抑制作用增强，因此美洲大蠊提取物对于体外培养的牙龈卟啉单胞菌的生长具有抑制作用，美洲大蠊提取物可能具有较强的防治牙周疾病的作用[39]。

康复新液可以用于治疗急性牙周炎[40]，还可以改善牙周炎患者的牙龈状况，缓解牙龈炎症[41]，并且康复新液治疗牙周炎还有使用方便、不易产生耐药性，效果明显的特点[42]。此外，康复新液可促进牙周微循环，还可促进压根面和牙槽窝内的肉芽组织和血管的新生，有利于牙周膜的恢复[43]。

2.1.4喙尾琵琶甲

喙尾琵琶甲(BlapsrynchopeteraFairmaire)属鞘翅目(Coleoptera)、拟步甲科(Tenebrionidae)、琵琶甲属[44]，常用于治疗发烧、咳嗽、肿瘤、胃炎等[45]。用30%～70%乙醇为提取溶剂，温度为常温至37 ℃，以云南琵琶甲提取物为主要成分制成抗菌消炎制剂，可以配置成胶囊、片剂或粉剂，具有明显的清热解毒、抗菌消炎的作用，主治牙周炎、牙龈炎、慢性气管炎等[46]。

2.1.5抗菌肽类

抗菌肽(Cathelicidin)是一类具有抗菌活性的小肽类物质，在天然免疫中具有很重要的作用。抗菌肽没有抗原性质，热稳定性和水溶性好、还具有高效性、广谱性、不易产生抗药性和稳定性等特点。抗菌肽还具有作为新的抗生素类所需要的很多性质，抗菌肽可以单独的作为抗菌剂使用，还可以和传统抗生素联合使用，因此抗菌肽在临床应用方面有很大的潜力。尽管有些抗菌肽抗病原体作用没有某些传统抗生素强，但是和传统抗生素相比，抗菌肽的优点是在类似浓度下能够杀灭多重耐药细菌。抗菌肽能快速杀灭细菌并且还有多重细胞内作用靶点[47]，抗菌肽可以杀灭口腔中导致口腔疾病的细菌，因此其可用于口腔疾病的治疗。

Miyasaki等[48]较早报道了体积小而富含半胱氨酸的β折叠型抗菌肽，以防御素defensins和内源性抗菌肽protegrins为例，阐述了二者均可对成人牙周炎重要诱因之牙龈卟啉单胞菌Porphyromonasgingivalis、中间普氏菌Prevotellaintermedia以及具核梭杆菌Fusobacteriumnucleatum的生长形成显著抑制，从而可以用于制备牙周炎治疗剂。Taguchi和Imai也报道了通过人牙龈上皮细胞表达的人β防御素(hBD-2)在体外具有抑制牙龈卟啉单胞菌表达的活性，并能于牙周炎初期抑制炎症发展[49]。人体本身也分泌抗菌蛋白，Ito等研究了两种人体自身唾液中分泌的抗菌蛋白，半胱氨酸蛋白酶抑制剂cystatin和溶菌酶lysozyme在40名牙周炎患者和27名健康人之间的对照，发现两种抗菌蛋白的表达量和罹患牙周炎风险成正比[50]；Takeuchi等[51]发现了人唾液中的抗菌肽(LL-37/HCAP-18)水平随着69例慢性牙周炎患者临床严重程度呈正比例增加；Ertugrul等[52]也观察了80例II型糖尿病并发牙周病患者，发现人体β防御素hBD-1和hBD-3和对于各种微生物尤其是牙周致病菌有很强的抗菌作用，II型糖尿病人牙周疾病会更严重，而DM患者的上皮细胞必须分泌出更多的hBD-1和hBD-3以消除牙周危害性微生物。

Villiyagounder等[53]还报道了人乳汁中发现的非血红素铁凝蛋白Lactoferrin之两种变体均能对革兰氏阴性菌伴放线放线杆菌Actibacillusactinomycetemcomitans、及革兰氏阳性菌变形链球菌Streptococcusmutans和轻型链球菌Streptococcusmitis产生抑菌效力，对26名志愿者试验也表明，如Lactoferrin表达量不足将会影响到青少年牙周病的发病。

Altman等研究了两栖类南美树蛙Pyllomedusa sauvagei皮肤分泌的抗菌肽K4-S4(1-15)a，发现其能使耐药性的牙龈卟啉单胞菌P.gingivalis生物膜变形从而起到抑菌作用，阐明了作为固有免疫组分的抗菌肽可以对口腔健康其重要作用[54-55]。

2.1.6鱼油及其中的3-不饱和脂肪酸

Indahyyani等研究了鱼油对大鼠牙髓暴露后根尖骨吸收的改变[56]。其通过对口服鱼油的大鼠破骨细胞与前破骨细胞的骨吸收水平与阴性对照动物形成的破骨细胞-骨界面(OBI指数)之差异显著性比较，说明了鱼油治疗可以抑制牙髓暴露大鼠骨吸收。因此，服用鱼油可以作为一种治疗牙周发炎的治疗方式。Naqvi等通过对美国9182位20岁以上成年人分组测试[57]，总结出服用鱼油中的有效成分n-3脂肪酸与牙周炎疾病的预防作用，得出结论为：口服二十二碳六烯酸DHA比服用二十碳五烯酸EPA更有利于降低牙周炎的风险。El-Sharkawy等[58]考察了80位志愿者日常膳食中补充ω-3多不饱和脂肪酸PUFA对牙周炎的预防和治疗作用，使用双盲比较，发现服用ω-3PUFA(900 mg EPA+DHA)合并服用81 mg阿司匹林3-6个月的治疗组，与服用6个月安慰剂的对照组相比，前者的核因子κB配体RANKL的受体激活剂和基质金属蛋白酶MMP-8均显著降低，说明其牙菌斑和牙龈指数、牙龈出血、探诊深度(Probing depth)及附着水平均显著降低，说明膳食补充ω-3多不饱和脂肪酸配合阿司匹林确能提供一个可持续的、低成本的牙周炎症治疗剂。韩国学者Choi等研究了DHA对脂多糖(LPS)刺激小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞中间普氏菌产生的炎症介质，通过对NO、IL-1β、IL-6等炎症因子指标测试[59]，发现DHA除能抑制此类炎症介质之外，还可以通过调节NFκB的转录活性，通过调节NFκBp50亚基的核转运和DHA结合活性，用以抑制信号传导因子1和转录因子1的磷酸化，初步显示了DHA体外抑制牙周炎的作用机制。Sculley[60]对鱼油暨n-3PUFA对牙周炎炎症调节做了一个较为全面的综述并阐述了一些可能的作用机制。

2.2既具有抗牙周炎活性又兼制剂用的壳聚糖chitosan

3　讨论与展望

综上所述，动物源类药包括动物的全体、除去内脏的动物体或部分、动物的分泌物、排泄物、病理生理产物以及虫类加工品[67]，动物药治疗疾病种类繁多，除用于治疗口腔类疾病外还可用于风湿类疾病[68]、糖尿病类[69]、心血管疾病[70]的治疗，还有抗癌、抗肿瘤[71-72]作用。动物源类药物具有种类繁多、活性物质多、活性强、毒副作用小等特点。动物源类药物由于其抑菌作用和其促进组织生长的作用等，对于牙周炎等口腔疾病有很好的疗效，并且可以作为临床治疗口腔疾病的药物。

动物药的应用及发展是一个漫长的过程，其间经历了无数医药学家不断的研究和探索，经过了不断的发明、创造、总结和补充，古代的研究成果为现代的动物药药理和临床研究提供了坚实的基础[73]。

近年来，国内外对动物源类药物都有了逐步深入的研究，因此，人类需要通过实践来探索、发掘动物源类药物的药效作用，扩大动物药的临床应用范围，并且利用现代生物技术，多角度、多靶点探索动物药作用机制，进一步开展更为广泛的研究[19,74-77]。并且随着技术和研究手段的进步，动物中提取的物质结构和药理作用会更加明确，通过广大学者的不断努力，动物源类药物在口腔疾病及其他疾病的应用上将会取得新的成就，发掘其潜在药用价值，在人类疾病的预防和治疗中发挥更加卓越的作用，让动物源类药更多的造福于人类。

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History and Prospect of Traditional Animal Drugs Applied in the Treatment of Periodontitis*

SUNZi-fu1,2,QIQiao-ling1,2,LILing3,4,LIUHeng1,2,4,LIQi-yan2,4,ZHAOYu1,2,4,ZHENGYuan-yuan2,ZHANGCheng-gui1,2,4

(1 Institute of Entomoceutics Research, Dali University, Yunnan Dali 671000;2 Yunnan Provincial Key Laboratory of Entomological Biopharmaceutical R&D, Yunnan Dali 671000;3 Center for Biomedical Engineering, Kunming Medical University, Yunnan Kunming 650500;4 Yunnan Provincial 2011 Collaborative Innovation Center for Entomoceutics, Dali University, Yunnan Dali 671000, China)

According to the recent development of animal drug in the clinical treatment of the periodontitis and other oral diseases, the specific effect of six animal drug in the treatment of the oral diseases especially on periodontitis was introduced. The chitosan-based drug delivery application was also introduced. The results indicated that the animal drug possessed good curative effect on the treatment of oral diseases especially on periodontitis, while less side-effects were reported. This implied the bright future of these specific traditional drugs.

animal-origin drugs; periodontitis; oral diseases; entomoceutics; alternative therapy

国家自然科学基金(81360679)；云南省战略性新兴产业项目发展专项资金([2013]1527)；云南省高新技术产业发展重点项目([2012]1956)；云南省2011协同创新中心项目([2012]25)。

孙梓富，男，在读硕士研究生，研究方向为昆虫生物医药研究。

张成桂，男，副教授、博士，主要研究方向为分子生物学和生物制药研究。

TQ460

A

1001-9677(2016)012-0023-05