胸腔热灌注治疗肺癌恶性胸腔积液前后肿瘤标记物的变化研究

董彦军　郑先杰　张国瑜　孙明飞　杨忠信　张双林



胸腔热灌注治疗肺癌恶性胸腔积液前后肿瘤标记物的变化研究

董彦军郑先杰张国瑜孙明飞杨忠信张双林

目的 探讨胸腔热灌注治疗肺癌胸腔积液前后肺癌肿瘤标记物的变化，评估热灌注治疗的疗效。方法 62例肺癌恶性胸腔积液患者，随机分成两组。治疗组经过胸腔热灌注治疗3次，持续1 h，间隔24 h。对照组在胸腔闭式引流术后灌注顺铂。检测第1天、第30天血清癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化（NSE）、细胞角质蛋白19片段（CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-AG）水平，结合影像学进行评价。结果 治疗组胸液控制总有效率（RR）为96.4%（CR 92.1%+PR 4.3%），对照组胸液控制总有效率（RR）为54.2%（CR 39.1%+PR 15.1%）。治疗30 d后，治疗组与对照组的CEA、NSE、CY-FRA21-1均明显下降，与治疗前相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。且治疗组与对照组组间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 胸腔热灌注治疗肺癌恶性胸腔积液疗效显著，CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG可以作为评价肺癌恶性胸腔积液治疗效果的检测指标。

肺癌；热灌注化疗治疗；恶性胸腔积液；肿瘤标记物

原发性支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，随着全球工业化发展，环境污染问题加剧，发病率及死亡率持续攀升［1］，世界卫生组织2016年发布报告，肺癌占全部癌症患者的85%。恶性胸腔积液（malignant pleural effusions，MPEs）是肺癌晚期转移至胸膜而引发的常见并发症。患者胸闷、胸痛、咳嗽等，严重影响生活质量。胸腔穿刺术、胸腔闭式引流术、胸膜腔注入化疗药物灌注或注入粘连剂等是常见的治疗方式，疗效欠佳。随着体腔热灌注技术兴起，胸腔热灌注技术不断发展，在治疗肺癌恶性积液方面有独特疗效，逐步推广开来［2］。我院2012年2月～2014年2月对31例肺癌恶性胸腔积液患者实施了胸腔热灌注治疗，同时检测了血清癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化（NSE）、细胞角质蛋白19片段（CYFRA21-1）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-AG）的变化，以探讨热灌注治疗的疗效，评价CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG作为肺癌肿瘤标记物的价值。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2012年2月～2014年2月在河南大学第一附属医院就诊的肺癌合并恶性胸腔积液患者62例，其中男性34例、女性28例，患者年龄42～76岁，平均年龄（54±18.5）岁。临床症状依次为胸闷52例，咳嗽31例，胸痛13例、肩背部疼痛4例。患者经过纤维支气管镜、胸腔积液细胞学检查、经皮穿刺肺活检、颈部淋巴结活检、胸腔镜探查活检等证实为原发性肺癌恶性胸腔积液。其中肺腺癌36例、鳞癌20例、小细胞肺癌3例、大细胞肺癌1例，腺鳞癌2例。患者经胸部X线及CT发现肺部肿瘤，CT或/和胸部超声等检查明确中到大量胸水。所有患者KPS评分70分以上、无颅脑转移、肾脏/肾上腺转移、骨转移等远处器官转移，无肝肾功能障碍，无凝血功能障碍。随机将患者分为热灌注治疗组及对照组，每组各31例患者。两组间年龄、性别等一般资料对比，差异无统计学意义。均未行其他化疗治疗。患者均签署治疗知情同意书。研究方案得到河南大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法

治疗组采用超声引导下定位，常选取患侧第7肋间腋中线、腋前线两个位置2%利多卡因局部浸润麻醉后穿刺置灌注管各1根。如果患者前期接受了胸腔镜探查，术毕即留置胸腔灌注管。使用广州保瑞医疗技术有限公司体腔热灌注治疗系统（BR-TRG-I型）实施胸腔热灌注治疗术。术前30 min盐酸哌替啶50 mg、氯丙嗪12.5 mg肌注镇静，盐酸格拉司琼3 mg静脉推注，林格氏液2 ml/min静滴。灌注液使用2 000 ml蒸馏水+顺铂50 mg/m2。将预冲液连接管道，开启预热到45℃。将胸液引流排尽连接治疗系统。流量设置300～500 ml/min。持续灌注治疗1 h。间隔24 h实施治疗1次，共3次。治疗结束均给予充分水化治疗。患者均顺利完成热灌注治疗。对照组实施超声引导下定位胸腔闭式引流术，术后引流出胸液1 000 ml以后胸腔注入顺铂50 mg/m2。夹闭胸管24 h后完全开放引流。给予充分水化治疗。患者均顺利完成胸腔灌注化疗。

1.3指标观察

于治疗第1天晨、治疗后30天晨采集空腹静脉血用免联免疫吸附测定法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）测定CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG的水平，观察其变化。临界值为CEA＜5 ng/ml、NSE＜12.5 ng/ml、CYFRA21-1＜3.3 ng/ml、SCC-AG＜2 ng/ml。

1.4疗效评定

参照WHO近期疗效标准判定，完全缓解（CR）：胸水完全吸收，维持1个月以上；部分缓解（PR）：胸水减少≥50%，维持1个月以上；无变化（NC）：胸水减少≤50%，维持1个月以上；恶化（PD）：胸水增加或者无变化。生存质量变化采用KPS评分标准：升高20分为显著；升高10分为有效；无变化或者下降为无效。胸液控制有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

1.5统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件对数据进行分析处理，计量资料以（）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者胸液控制有效率对比

术后30天均接受胸部CT或者B超等影像学检查。治疗组31例患者均顺利接受3次胸腔热灌注治疗。胸液控制总有效率（RR）为96.4%（CR 92.1%+PR 4.3%），NC 3.6%，PD 0%。对照组31例患者，均顺利接受胸腔闭式引流术及后续顺铂胸腔灌注。对照组胸液控制总有效率（RR）为54.2%（CR 39.1%+PR 15.1%）。两组胸液控制有效率比较，差异具有统计学意义，P＜0.01。

2.2两组患者KPS评分升高对比

治疗组患者KPS评分升高（15±4.5）分。对照组KPS评分升高（10±2.5）分。P＜0.05，差异有统计学意义。

表1　两组患者治疗前后肿瘤标记物的比较（ng/ml，）

表1　两组患者治疗前后肿瘤标记物的比较（ng/ml，）

组别治疗第1天　　　治疗第30天CEA　　NSE　　　CYFRA21-1　SCC-AG　CEA　　NSE　CYFRA21-1　SCC-AG治疗组　13.8±5.2　25.4±11.4　13.1±3.6　　10.5±3.4　8.8±2.1　16.4±5.1　7.1±2.7　7.2±1.7对照组　12.6±3.8　26.1±9.6　　12.5±2.9　　9.7±4.1　11.9±4.1　21.1±6.9　9.8±2.1　　8.1±3.6

2.3治疗组与对照组肺癌肿瘤标记物的比较

治疗第1天，治疗组肿瘤标记物与对照组相比，P＞0.05，差异均无统计学意义。治疗组第1天、第30天相比，P＜0.05，差异有统计学意义。对照组第1天、第30天相比，P＜0.05，差异有统计学意义。第30天，治疗组与对照组相比，P＜0.01，差异有显著统计学意义。如表1。

2.4两组不良反应对比

两组均无死亡病例、无严重肝肾功能损害发生。治疗组常见不良反应为发热20例、大汗11例、白细胞下降9例、心率增快5例、恶心1例。对照组常见不良反应为恶心2例。均经过对症治疗好转。

3　讨论

原发性支气管肺癌是最常见的恶性肿瘤之一。我国也是肺癌高发地区之一，发病率及死亡率稳居第一位［3］。恶性胸腔积液是肺癌晚期的常见并发症。胸闷、胸痛、咳嗽等症状，影响患者的生活质量及预后［4］。既往的治疗方式，疗效欠佳。胸腔热灌注治疗利用物理方法加热灌注液，将灌注液循环注入胸腔，使胸腔处于一定的温度并持续一段时间，根据正常组织和肿瘤组织耐受温度的不同，最终促进肿瘤细胞凋亡，实现杀灭肿瘤细胞，治疗恶性胸腔积液的方法。在热灌注操作中，联合加入顺铂等化疗药物治疗称为胸腔热灌注化疗［2］。胸腔热灌注对治疗各种原因导致的恶性胸腔积液，特别是肺癌导致的恶性胸腔积液有独特的疗效，患者生存率显著提高，生活质量大大改善，生存时间延长。

本研究显示治疗组胸液控制总有效率优于对照组，患者体质改善，不良反应主要为发热、多汗、可以在对症治疗后控制。显示了胸腔热灌注治疗的有效性及安全性，能够改善患者的预后。

肿瘤标志物是在肿瘤发生增殖过程中，由肿瘤细胞生物合成释放或者是宿主对癌类反应所产生的一类物质。研究表明从胸腔积液或者组织体液分离得到的生物标记物可以应用于肺癌的诊断、疗效分析、复发监测和预后判断［4-5］。研究显示CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG等肿瘤标志物对于肺癌患者的诊断、鉴别诊断和组织学分型有较好的临床应用价值［6］。我们既往的工作发现筛选了一些肺腺癌相关蛋白，如S100钙结合蛋白（S100－A11）、Ras相关蛋白（Ra-14）、微管辅助蛋白（Stathmin）、凝溶胶蛋白（gelsolin），相关后续研究将进一步的鉴定［7］。

本研究采用CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG进行观察。发现在胸腔热灌注治疗组及对照组中，在治疗前后均有不同程度的下降。而胸腔热灌注治疗组下降幅度高于对照组，结合总有效率的差异，进一步证明了胸腔热灌注治疗肺癌晚期合并恶性胸腔积液的有效性，同时显示CEA、NSE、CYFRA21-1、SCC-AG能够作为相关检测指标来判断肺癌恶性胸腔积液治疗的疗效及预后。胸腔热灌注治疗肺癌恶性胸腔积液有待于进一步推广研究。

［1］Parkin DM，Bray MF，Ferlay MJ，et al.Global cancer statistics: 2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55（2）:74-108.

［2］李思文，赵健，崔书中.胸腔热灌注治疗恶性胸腔积液的研究进展［J］.肿瘤基础与临床，2014，27（2）:174-177.

［3］姚晓军，刘伦旭.肺癌的流行病学及治疗现状［J］.现代肿瘤医学，2014，22（8）:1982-1986.

［4］See KC，Lee P.Advances in the diagnosis of pleural disease in lung cancer［J］.Therapeutic Advances in Respiratory Disease，2011，5（6）: 409-418.

［5］黄斯明，柳广南.肺癌肿瘤标志物的研究进展［J］.中国癌症防治杂志，2009，1（1）:69-71.

［6］张宝秋，丁湘彧，王雪玉，等.肿瘤标志物联合检测在肺癌诊断中的应用价值［J］.国际检验医学杂志，2012，33（4）:388-390.

［7］孙明飞，宋言铮，张双林，等.肺腺癌相关蛋白的筛选及鉴定［J］.河南大学学报（医学版），2012，31（4）:268-271.

The Change of Levels of Tumor Markers in Lung Cancer Patients With Malignant Pleural Effusion Before and After Intrapleural Hyperthermic Perfusion

DONG Yanjun ZHENG Xianjie ZHANG Guoyu SUN Mingfei YANG Zhongxin ZHANG Shuanglin Department of Cardiovascular Thoracic Surgery，The First Affliated Hospital of He'nan University，Kaifeng He'nan 475001，China

Objective To investigate the changes of tumor markers of lung cancer before and after the treatment of lung cancer with pleural effusion.Methods 62 cases of lung cancer with malignant pleural effusion were randomly divided into two groups.The treatment group was treated by pleural perfusion for 3 times，1 h，24 h interval.The control group was perfused with cisplatin after closed thoracic drainage.Detection of the frst day，the 30th day of serum carcinoembryonic antigen （CEA），neuron specifc ene alcoholize （NSE），cytokeratin protein 19 fragment （CYFRA21-1），squamous epithelial cell carcinoma antigen （SCC-AG） level，Combined with imaging evaluation.Results The total effective rate （RR） of the treatment group was 96.4% （PR 92.1%+CR 4.3%）.The total effective rate of the control group（RR） was 54.2% （PR 39.1%+ CR 15.1%）.After 30 d treatment，the treatment group and the control group CEA，NSE，CY-FRA21-1 were significantly decreased，compared with before treatment，the difference was statistically signifcant （P＜0.05）.And there was signifcant difference between the treatment group and the control group （P＜0.05）.Conclusion Treatment of malignant pleural effusion of lung cancer with pleural effusion，CEA，NSE，CY-FRA21-1，SCC-AG can be used as the evaluation index to evaluate the therapeutic effect of lung cancer with malignant pleural effusion.

Lung cancer，Intrapleural hyperthermic perfusion，Malignant pleural effusions

河南大学第一附属医院胸心血管外科，河南 开封 475001

张双林，E-mail:kfzhangshuanglin@126.com

R730

A

1674-9308（2016）21-0089-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2016.21.053