度鲁特韦合成路线图解

张建礼李宗涛王 朋杨学谦张 涛

度鲁特韦合成路线图解

张建礼1，2李宗涛1，2王 朋1，2杨学谦1，2张 涛1，2

度鲁特韦是一种人类免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）整合酶抑制药，适用与其他抗逆转录病毒药联用治疗12岁以上和体重至少40kg儿童的HIV-1感染。本文综述了度鲁特韦及其中间体的合成，以期为度鲁特韦及其中间体的合成开发及工业生产提供参考依据。

度鲁特韦；中间体；合成；路线图解

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2016.13.079

度鲁特韦（Dolutegravir，DTG，化合物1），化学名为：（4R，12aS）-9-｛［（2，4-二氟苯基甲基）］甲酰胺｝-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并［1’，2’：4，5］吡嗪并［2，1-b］［1，3］噁嗪-7-酚钠盐，CAS登记号为1051375-19-9。该药由美国葛兰素史克公司研发，并且于2013年8月12日获美国FDA批准上市，商品名Tivicay［1］。度鲁特韦是一种人类免疫缺陷病毒类型1（HIV-1）整合酶抑制药，通过与整合酶活性部位结合来阻断逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合的链转移步骤，适用与其他抗逆转录病毒药联用治疗12岁以上和体重至少40 kg儿童的HIV-1感染。本文综述了度鲁特韦及其中间体的合成，合成路线见图1和图2。

度鲁特韦（1）的合成路线主要有以下7条。其中，合成路线一至合成路线四都可以麦芽酚（2）作为起始原料，合成路线五至合成路线七以取代乙酰乙酸酯或其衍生物为起始原料。

图1　以麦芽酚（2）为起始原料合成度鲁特韦（1）

图2　以乙酰乙酸酯及其衍生物为起始原料合成度鲁特韦（1）

1　以麦芽酚（2）为起始原料合成度鲁特韦

1.1合成路线一

以麦芽酚（2）为起始原料，先与溴苄反应，再与液氨反应得到化合物4，4和N-溴代丁二酰亚胺（NBS）反应得到化合物5，5与一氧化碳在甲醇中反应得到化合物6，6依次与乙酸酐，间氯过氧苯甲酸（mCPBA）、乙酸酐、氢氧化钠反应得到化合物9，9 与2，4-二氟苄胺发生胺酯交换反应得到化合物10，再经过二氧化锰和亚氯酸钠两步反应得到化合物11，11与甲醇成甲酯得到化合物12，在碳酸铯条件下与溴丙烯反应得到化合物13，13与锇酸钾反应得到化合物14，14与（R）-3-氨基正丁醇缩合得到化合物15，15经钯催化脱掉保护基得到1［2］。

1.2合成路线二

从化合物3开始，在六甲基二硅基氨基锂（LHMDS）条件下与苯甲醛反应得到化合物16，16先与甲磺酰氯反应，再与1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯（DBU）反应得到化合物17，17先与三氯化钌和高碘酸钠反应，再与亚氯酸钠反应得到化合物18，18与3-氨基-1，2-丙二醇反应得到化合物19，再与碘甲烷反应得到20，20经高碘酸钠氧化得到化合物21，21与（R）-3-氨基正丁醇缩合得到化合物22，22经NBS溴代得到化合物23，23在钯催化下与2，4-二氟苄胺反应得到化合物15，15经钯催化脱掉保护基得到1［3］。

1.3合成路线三

从化合物18开始，与2，2-二甲氧基乙胺反应得到化合物24，经碘甲烷和NBS两步反应得到化合物26，26在钯催化下与一氧化碳和2，4-二氟苄胺反应得到化合物27，27在甲酸中脱保护得到化合物14，再经合成路线一的后续步骤得到1［4］。

1.4合成路线四

从化合物3开始，经二氧化硒氧化得到化合物28，28在樟脑磺酸催化下与原甲酸三甲酯反应得到化合物29，29与甲基铵反应得到化合物30，30经NBS溴化得到化合物31，31在正丁基锂催化下和DMF生成醛基化合物32，化合物32可经两条路线合成化合物35。一条路线是由32经次氯酸钠氧化得到化合物33，33与2，4-二氟苄胺缩合得到化合物34，34与3-溴丙烯经亲核取代反应得到化合物35；另一条路线是由32先与3-溴丙烯经亲核取代反应得到化合物37，37经次氯酸钠氧化得到化合物38，38与2，4-二氟苄胺缩合得到化合物35。35经酸水解、次氯酸钠氧化得到化合物36，36经碘甲烷酯化得到化合物13，13再经合成路线一的后续步骤得到1［5］。

2　以取代乙酰乙酸酯或其衍生物为起始原料

2.1合成路线五

从化合物39开始，39先与2，4-二氟苄胺反应，再经酸水解得到化合物40，40与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，再经2，2-二甲氧基乙胺取代、与草酸二乙酯环合得到化合物41，41经酸水解，再与（R）-3-氨基-1-丙醇环合得到化合物42，42经碱水解得到化合物1［6］。

2.2合成路线六

从4-甲氧基乙酰乙酸甲酯（43）开始，43与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，再经2，2-二甲氧基乙胺取代、草酸二乙酯环合和氢氧化锂碱水解得到化合物44，44经酸水解后与（R）-3-氨基-1-丙醇环合得到化合物45，45与2，4-二氟苄胺经缩合反应得到化合物46，46经脱甲基保护得到化合物1［7］。

2.3合成路线七

从4-氯乙酰乙酸乙酯（47）开始，47经苄醇保护得到化合物48，48与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，再经草酸二乙酯环合、2，2-二甲氧基乙胺取代得到化合物49，49经酸水解后与（R）-3-氨基-1-丙醇环合得到化合物50，50与2，4-二氟苄胺经氨解反应得到化合物15，15经钯催化脱掉保护基得到1［8］。

3　结论

综上所示，合成路线一至合成路线四都可以麦芽酚（2）作为起始原料，涉及的溶剂试剂种类多，路线较长，不利于大规模生产；合成路线五至合成路线七以取代乙酰乙酸酯或其衍生物为起始原料，合成过程相对容易，原料易得，操作简单，适合工业化生产。

［1］ US FDA. FDA approves new drug to treat HIV infection［EB/ OL］. ［2013-08-12］. http：//www.fda.gov/NewsEvents/ Newsroom/PressAnnouncements/ucm364744.htm.

［2］ JOHNS B A，KAWASUJI T，TAISHI T，et al. Substituted 5-hydroxy-3，4，6，9，9a，10-hexanhydro-2h-1-oxa04a，8a-diaza-anthracene-6，10-dioness：US，8129385 ［P］. 2012-03-06.

［3］ JOHNS B A，WEATHERHEAD J G，HAKOGI T，et al. Chemical compounds：US，8217034 ［P］. 2009-07-23.

［4］ JOHNS B A，DUAN M S，HAKOGI T，et al. Processes and intermediates for carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors：US，8552187［P］. 2013-10-08.

［5］ BANDI P R，DASARI M R，MOGILI N，et al. Process for the preparetion of intermediate of Dolutegravir：WO，2015001572［P］. 2015-01-08.

［6］ CHAVA S，GORANTLA S A，DAMMALAPATI V R，et al. Novel process for the preparetion of Dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof：WO，2015111080 ［P］. 2015-07-30.

［7］ Wang H，Goodman S N，Mans D， et al. Process for preparing carbamoylpyridone derivatives and intermediates：WO，2011119566 ［P］. 2011-09-29.

［8］ Ikarashi F，Masui M，Okamoto K，et al. Process for preparing compound having HIV integrase inhibitory activity：WO，2012018065［P］. 2012-02-09.

Graphical Synthetic Routes of Dolutegravir

ZHANG Jianli1，2LI Zongtao1，2WANG Peng1，2YANG Xueqian1，2ZHANG Tao1，21 Shandong Provincial Key Laboratory of Neuroprotective Drugs，Zibo Shandong 255400，China，2 Shandong Qidu Pharmaceutical Co. Ltd.，Qidu Pharmaceutical Research Institute，Zibo Shandong 255400，China

【Abstract】

Dolutegravir is a human immunodeficiency virus type 1（ HIV-1） integrase inhibitor，which used for treatment of HIV-1 infected child over 12 years old and 40 kg weight with other anti-retroviral drugs. This paper reviews the synthetic routes of Dolutegravir and its intermediates，in order to provide reference for the synthesis development and industrial production.

Dolutegravir，Intermediates，Synthesis，Graphical route

R914

A

1674-9316（2016）13-0125-03

1 山东省脑神经保护类药物重点实验室，山东 淄博 255400

2 山东齐都药业有限公司，齐都药业研究院，山东 淄博 255400