中国藤黄属植物中多环多异戊烯基间苯三酚类化合物的研究进展

李浩浩　张　洪　付文卫　谭红胜　徐宏喜

(1 上海中医药大学中药学院，上海，201203; 2 中药创新药物研发上海高校工程研究中心，上海，201203)



中国藤黄属植物中多环多异戊烯基间苯三酚类化合物的研究进展

李浩浩1，2张洪1，2付文卫1，2谭红胜1，2徐宏喜1,2

(1 上海中医药大学中药学院，上海，201203; 2 中药创新药物研发上海高校工程研究中心，上海，201203)

多环多异戊烯基间苯三酚类化合物(PPAPs)为中国藤黄属植物的主要活性成分类型，其结构新颖复杂，生物活性多样，是目前天然产物研究的热点之一。结合作者在该领域的多年研究，对该类化合物在中国藤黄属植物中的分布和结构分类、波谱特征、提取分离方法以及生源合成途径进行归纳总结，为中国藤黄属植物中PPAPs类化合物的进一步研究开发奠定基础。

藤黄属；多环多异戊烯基间苯三酚类化合物；结构分类；波谱特征

多环多异戊烯基间苯三酚类化合物(Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols，简称PPAPs)是一类结构新颖，具有少见的双环[3.3.1]壬烷-2,4,9-三酮或双环[3.2.1]辛烷-2,4,8-三酮核心骨架结构的天然产物，通常带有多个异戊烯基、牻牛儿基或其他取代程度更高的侧链[1]。PPAPs类化合物有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性，并因其复杂新颖的结构，成为天然药物化学[2]、合成化学[3]和药理学[4-5]等领域的研究热点之一。

PPAPs类化合物主要分布于藤黄科的藤黄属(Garcinia)、金丝桃属(Hypericum)和美洲的克鲁西属(Clusia)植物，其中从藤黄属植物中发现的PPAPs类化合物约占所有天然来源的PPAPs类化合物的50%[1]。国内学者对中国藤黄属植物中PPAPs类化合物的研究始于上世纪80年代中期，为寻找中药藤黄的替代资源，中国科学院云南热带植物研究所的研究人员对大叶藤黄果[6]以及版纳藤黄树皮[7]进行了化学成分研究，从中分离得到了大叶藤黄醇(xanthochymol)和异大叶藤黄醇(isoxanthochymol)。从2004年起，笔者先后对中国16种藤黄属植物开展了较系统的活性成分及其作用机制等相关研究工作，以生物活性为导向，分离和鉴定了一系列PPAPs类化合物，发现了一些活性强、含量高的活性化合物，如从云南藤黄果实中分离鉴定的具有抗肿瘤活性的oblongifolin C和guttiferone K[8-12]，从岭南山竹子叶中分离鉴定的结构新颖的具有抗EV71病毒活性的oblongifolin M等[13-14]。结合近年来对PPAPs类化合物的研究及文献报道，我们在本文对该类化合物在中国藤黄属植物中的分布和结构分类、结构表征、提取分离方法以及生源合成途径做了归纳总结，为藤黄属植物中PPAPs类化合物的进一步研究开发奠定基础。

1　中国藤黄属植物中PPAPs类化合物的分布和结构分类

目前，从中国藤黄属植物中已经报道发现了117个PPAPs类化合物，主要分布于大叶藤黄GarciniaxanthochymusHook.f.ex T.Anders.，菲岛福木GarciniasubellipticaMerr.，木竹子GarciniamultifloraChamp.ex Benth.，云南藤黄GarciniayunnanensisH.H.Hu.，大果藤黄GarciniapedunculataRoxb.，版纳藤黄GarciniaxipshuanbannaensisY.H.Li.，大苞藤黄GarciniabracteataC.Y.Wu ex Y.H.L.，金丝李GarciniapaucinervisChun et F.C.How.，怒江藤黄GarcinianujiangensisC.Y.Wu et Y.H.Li.，云树GarciniacowaRoxb.，岭南山竹子GarciniaoblongifoliaChamp.ex Benth.，山木瓜GarciniaesculentaY.H.Li，而莽吉柿GarciniamangostanaLinn.和双籽藤黄GarciniatetralataC.Y.Wu ex Y.H.Li.仅分别报道了1个PPAPs类化合物，具体分布情况见表1。

表1　中国藤黄属植物中PPAPs类化合物的分布

PPAPs类化合物都含一个酰基(O=CR3)和与一个桥头碳相邻的季碳中心(CCH3R2)，按照酰基取代位置不同，这类天然产物可分为A型、B型和C型3种：A型化合物其酰基处于与季碳中心相邻的桥头碳上；B型化合物其酰基处于β-羟基酮的α位，而桥头碳上则带有烷基侧链(R1，R4)；C型化合物其酰基位于与季碳中心异侧的桥头碳上，如图1所示。近几年，文献报道从中国藤黄属植物中发现的一些全新骨架的PPAPs类化合物与以上不同，不能归属为A-C型的PPAPs类化合物，为方便讨论，统一将它们归为D型。

1.1A型多环多异戊烯基间苯三酚类衍生物(PPAPs，Type A)A型化合物其酰基位于与季碳中心相邻的桥头碳上，这类化合物可以进一步重排为结构新颖的金刚烷型的化合物。天然的A型化合物在中国藤黄属植物中发现不多，仅在菲岛福木，多花山竹子和云树的果实或种子中有报道。Jing-Ru Weng等[44]在菲岛福木的种子(G.subelliptica)中发现报道了系列A型化合物，如garcinielliptone A，garcinielliptone D等；在多花山竹子的果实中仅发现了两个A型PPAPs类化合物garcimultiflorone A和garcimultiflorone G[25]；云树的果实中发现了两个金刚烷型的A型PPAPs类化合物cowabenzophenones A和B[45]。

图1　藤黄属植物中PPAPs类化合物的分类

图2　中国藤黄属植物中分离鉴定的A型PPAPs类化合物

1.2B型多环多异戊烯基间苯三酚类衍生物(PPAPs，Type B)从中国藤黄属植物中分离鉴定的PPAPs化合物结构类型，以B型为主，这个类型的化合物与A型化合物的区别在于其酰基的位置不同，位于β-羟基酮的α位。这类化合物之间的变化主要在侧链的不同，包括异戊烯基，牻牛儿基，异戊烯基上羟基取代或甲氧基取代等，如我们从山木瓜中分离鉴定的garciesculentones C-E[42]；侧链也可以进一步重排为结构新颖的金刚烷型，如我们从岭南山竹子叶分离鉴定的具有抗EV71病毒活性的oblongifolin J[13]。除了这些结构外，最近发现了一些结构新颖的B型PPAPs类化合物。如从大叶藤黄G.xanthochymus中分离鉴定的guttiferone H和 gambogenone[15]。Guttiferone H结构中含有一个独特的7元环，这个环连接在双环[3.3.1]壬烷的1位和7位。Gambogenone是具有双环[3.3.2]癸烷的新骨架化合物，它的B环变成了1个7元环，而不是通常的6元环。我们前期也从金丝李的叶中分离鉴定了4个结构新颖的B型PPAPs类化合物，化合物paucinones A和B的结构中含有结构独特的环己烷-螺-四氢呋喃结构，化合物paucinone D包含1个1-甲烯基-3,3-二甲基环己烷的基团[34]。

图3　中国藤黄属植物中分离鉴定的B型PPAPs类化合物

1.3C型多环多异戊烯基间苯三酚类衍生物(PPAPs，Type C)C型化合物其酰基位于与季碳中心异侧的桥头碳上，天然的C型化合物在中国产藤黄属植物中发现极少，仅在菲岛福木的种子中分离鉴定了3个C型PPAPs类化合物：garcinielliptones K，L和M[46]。

图4　中国藤黄属植物中分离鉴定的C型PPAPs类化合物

1.4D型多环多异戊烯基间苯三酚类衍生物(PPAPs，Type D)为方便讨论，本文中将一些不能归属为A-C型的PPAPs类化合物或一些全新骨架的PPAPs类化合物归类为D型化合物。如从大苞藤黄小枝中分离鉴定的xerophenones A-C和nemorosonol[33]；从云树中分离鉴定的garcicowin A；Yi-Min Fan等[22]从多花山竹子中分离鉴定了具有笼状四环[5.4.1.11,5.09,13]三葵烷的全新骨架PPAPs类化合物garcimulins A和B，其中garcimulin A是外消旋体，通过手性柱分离制备，得到了(+)garcimulin A和(-)garcimulin A。

2　PPAPs类化合物的谱学特征

2.1紫外光谱PPAPs类化合物的紫外光谱比较多样，不同类型的PPAPs类化合物或相同类型的PPAPs类化合物，当取代基不一样时，也会有不同的紫外光谱特征，有时可以作为区分不同骨架PPAPs类化合物的重要依据。如化合物oblongifolin A为普通的B型PPAPs类化合物，而oblongifolin J为B型PPAPs类化合物进一步环合而成的金刚烷型的PPAPs类化合物，它们的质谱特征没有明显的区别，但可以通过紫外光谱很容易区分这两类化合物(图6)[47]。

图5　中国藤黄属植物中分离鉴定的D型PPAPs类化合物

图6　化合物oblongifolin A(a)和oblongifolin J(b)的紫外光谱图

2.2红外光谱红外光谱可以提供PPAPs类化合物的官能团的信息，如在1 730 cm-1左右的非共轭羰基的特征信号，1 660～1 699 cm-1左右共轭羰基的特征信号等。

2.3质谱通过测定低分辨质谱和高分辨质谱，不仅能得到化合物的相对分子质量和准确分子式，且能从其碎片离子峰中得到一系列的结构信息，为这类成分的鉴定和快速筛选提供依据。时间校对(TAP)的碎裂方式，可在单个实验中提供综合而又全面的结构性(MS/MS/MS)信息，结合源内裂解(insource CID-TAP)[47]，可以提供MS4的质谱信息。我们对B型PPAPs类化合物的质谱裂解特征进行了系统的研究，发现具有双环[3,3,1]壬烷-2,4,9-三酮核心结构B型PPAPs类化合物，在正离子模式下，根据结构的不同，在二级质谱会产生m/z165.0182和(或)177.0182的特征碎片，可以作为这类成分快速筛选的诊断碎片离子。Piccinelli，A.L等[48]研究了8个具有双环[3,3,1]壬烷-2,4,9-三酮核心结构的A型PPAPs类化合物在正离子模式下的质谱裂解特征，发现这些结构也会在二级质谱中产生m/z177.0182的特征碎片，可以作为A型PPAPs类化合物筛选的诊断碎片离子。

2.4圆二色谱及旋光值PPAPs类化合物的圆二色谱和旋光值都与其光学活性有关，它们可以提供这类化合物的绝对构型的信息。PPAPs类化合物由于手性碳较多，而且大多数PPAPs类化合物由于其性状原因不能结晶，所以确定绝对构型难度较大。近年来，应用含实时密度泛函(TDDFT)方法计算圆二色谱(ECD)是确定化合物绝对构型最常用的方法之一，特别是在天然产物小分子绝对构型的确定。我们通过量子化学算的方法来计算结构新颖的PPAPs类化合物的ECD曲线，通过和实验值比较，确定了它们的绝对构型，如从岭南山竹子叶中分离鉴定的系列PPAPs类化合物oblongifolins J-U[13,42]。通过计算化合物的旋光值和实验值进行比较，也可以用于确定PPAPs类化合物的绝对构型[49]，但需注意的是当样品中有旋光值较大的杂质时，会影响实验值的准确性。

2.5核磁共振谱PPAPs类化合物的氢谱有如下特征信号：a.在δH6～8之间为苯环取代的特征信号，通过这个区域的氢的数目和偶合关系，推测苯环的取代情况，如oblongifolin J的氢谱中，这个区域的氢谱特征为δH7.51(1H，m)，7.35(2H，t，J=7.6 Hz)和7.18(2H，d，J=7.6 Hz)，提示该化合物有一个单取代的苯环；而oblongifolin K的氢谱中，这个区域的特征信号为δH6.89(1H，d，J=1.9 Hz)，6.57(1H，d，J=8.4 Hz)和6.25(1H，dd，J=1.9，8.4 Hz)，为AMX偶合系统，提示该化合物有一个3取代的苯环。b.在δH4.5～5.5之间为异戊烯基上烯氢的特征信号，通过此处的信号可推测取代的异戊烯基的数目。c.在δH0.6～2.0之间为PPAPs母核和取代的异戊烯基上的甲基的特征信号，结合烯氢的特征信号，可以进一步确认取代的异戊烯基的数目。

PPAPs类化合物的碳谱有如下特征信号：a.在δC180～215之间为PPAPs结构中共轭或非共轭的羰基的信号，通过分析这些信号可以推测结构中羰基的数目。b.在δC105～165之间为苯环和异戊烯基上烯碳的特征信号。c.当异戊烯基侧链氧化环合成五元环或六元环，或侧链有羟基取代时，在δC75附近会出现特征的碳信号。d.C-1和C-5位的两个桥头碳的化学位移分别在δC65和70左右，需特别注意的是有时两个碳信号检测不到，需要借助HMBC谱的分析才能确认。e.异戊烯基上和母核上的甲基信号在δC16～28之间，结合氢谱的分析，可以确定甲基取代的数目。

通过以上氢谱和碳谱特征信号的分析，可以初步确定PPAPs类化合物的骨架和一些特征取代基，进一步的结构鉴定，需要进一步分析2D NMR，如HSQC和HMBC谱。在分析PPAPs类化合物的核磁数据时，需特别注意当其结构中有烯醇，使用氘代甲醇或氯仿等溶剂作为测试溶剂时，存在互变异构的现象，使其氢谱和碳谱数据比较复杂，影响结构解析。可以在氘代甲醇中加入0.1%的TFA或使用氘代吡啶作为测试溶剂，可抑制烯醇式的互变，简化氢谱和碳谱的数据分析[50]。

3　提取与分离方法

PPAPs类化合物主要通过使用不同的溶剂渗滤、冷浸或热回流提取，如甲醇、丙酮、95%乙醇等。PPAPs类化合物的分离纯化需要多种色谱技术的组合，如硅胶，反相，凝胶等，此外还需要用到制备薄层和制备HPLC。以抗肿瘤活性化合物oblongifolin C为例，来说明PPAPs类化合物常用的提取分离方法。Wafaa Hamed等[41]从G.oblongifolia的树皮(500 g)中分离得到化合物oblongifolin C，其采用乙酸乙酯浸泡提取，两次硅胶柱层析分离，以庚烷-乙酸乙酯混合溶液进行洗脱，采用制备液相以乙腈-水-0.1%甲酸混合溶液洗脱进行纯化，制得。Gang Xu等[51]从G.yunnanensis的果皮中分离得到化合物oblongifolin C，其采用丙酮浸泡提取，提取物经硅胶柱层析分离，三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮依次洗脱，三氯甲烷洗脱部位再进行硅胶柱层析分离，正己烷-丙酮混合溶液进行梯度洗脱，洗脱液再采用制备液相经反相C18柱纯化制得。Sheng-Xiong Huang等[40]从G.oblongifolia的树皮中分离得到化合物oblongifolin C，其采用丙酮浸泡提取，提取物水混悬后以三氯甲烷萃取，三氯甲烷萃取部位用硅胶柱层析分离，以正己烷-丙酮混合溶液进行梯度洗脱，洗脱液再采用制备液相经反相C18柱以甲醇-水混合溶液进行梯度洗脱，再经过凝胶LH-20柱以甲醇进行洗脱，再采用制备液相以含0.3%甲酸的乙腈-0.3%甲酸的水混合溶液为流动相进行洗脱，纯化，制得。除了常规的柱色谱的分离方法外，高速逆流色谱在大量制备PPAPs类化合物有它独特的优势，可以弥补存在的固态支持物或载体的不可逆吸附、损耗和变性等缺点，使分离回收率提高，且耗时短、操作简单、得率高。我们采用高速逆流色谱，可从G.yunnanensis的果实中快速大量制备oblongifolin C和guttiferone K，该方法的得率要远高于现有技术中已有方法的得率，同时弥补了现有方法存在的过程繁琐，耗时长且伴随有样品损失等诸多缺点。

4　PPAPs类化合物的生源合成途径

大量的酶学实验证实间苯三酚类化合物的生物合成途径涉及三分子的丙二酰-乙酰辅酶A和一分子的乙酰-乙酰辅酶A的缩合反应，生成的四酮类化合物通过狄克曼缩合反应(Dieckmann缩合)生成乙酰间苯三酚类衍生物。再通过酶催化的与异戊烯或牻牛儿醇焦磷酸酯的加成反应生成间苯三酚骨架[1]。其不同骨架的主要生源合成途径如下所示。

图7　藤黄属植物中PPAPs类化合物各个亚型的主要生源合成途径

5　结语

中国藤黄属植物共22种，18种有化学成分的研究报道，其中15种含PPAPs类成分，约占所有已报道的天然PPAPs类成分的50%，为PPAPs类化合物的主要来源。鉴于中国藤黄属植物中PPAPs类化合物结构新颖及活性多样，有必要继续深入研究藤黄属植物的化学成分，生物活性及其作用机制等，特别是目前还没有任何研究报道的越南藤黄G.schefferi，红萼藤黄G.rubrisepala，广西藤黄G.kwangsiensis和尖叶藤黄G.subfalcata，在此基础上开发新的药用植物资源，发现更多结构新颖、活性较好的先导化合物，为新药研发奠定基础。

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(2016-07-05收稿责任编辑：洪志强)

Progress on Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols from Garcinia Species in China

Li Haohao1，2，Zhang Hong1，2，Fu Wenwei1，2，Tan Hongsheng1，2，Xu Hongxi1,2

(1SchoolofPharmacy，ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai201203，China; 2EngineeringResearchCenterofShanghaiCollegesforTCMNewDrugDiscovery，Shanghai201203，China)

Polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols(PPAPs)are one of the major bioactive components isolated from Garcinia species in China.This review focuses on the distribution，structural classification，spectroscopic characteristics，methods of extraction and isolation，as well as biosynthetic pathways of PPAPs isolated from Garcinia species，which would provide basis for the future study of PPAPs.

Garcinia species; PPAPs; Structural classification; Spectroscopic characteristics

国家自然科学基金青年科学基金项目(编号：81303188)

李浩浩(1988.01—)，硕士研究生，研究方向：中药活性成分研究，E-mail：13681898863@126.com

徐宏喜(1961.07—)，男，博士，教授，院长，研究方向：中药活性成分及药理作用机制研究，E-mail：xuhongxi88@gmail.com

R284

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.009