赵 阳 付 静 陆 芳 李 博 赵迎盼 李 睿 李庆娜 曹唯仪 高 蕊
(1 中国中医科学院西苑医院临床药理所,北京,100091; 2 北京康仁堂药业有限公司,北京,101301)
苓桂术甘汤治疗代谢综合征的配方颗粒与传统饮片随机对照盲态评价临床研究方案
赵阳1付静2陆芳1李博1赵迎盼1李睿1李庆娜1曹唯仪1高蕊1
(1 中国中医科学院西苑医院临床药理所,北京,100091; 2 北京康仁堂药业有限公司,北京,101301)
目的:评价苓桂术甘汤配方颗粒与传统饮片治疗代谢综合征的有效性和安全性。方法:采用随机、对照、盲态评价、等效性临床研究设计方法,拟将280例受试者随机分为配方颗粒剂组和传统饮片水煎剂组,通过16周的治疗,观察胰岛素抵抗指数,空腹血糖、代谢综合征指标组分及安全性指标等在组间的分布差异,评价苓桂术甘汤配方颗粒与传统饮片治疗代谢综合征的疗效和安全性是否相同。结论:本研究采用随机对照、盲态评价、等效性设计的方法,同时规范合并用药与饮食锻炼的要求,能够较好的控制患者个体因素和不同医生诊疗差异的影响,提高临床研究的规范性和科学性,保证研究结果的可靠性和可信性,验证配方颗粒的疗效及安全性,为配方颗粒的临床合理应用提供依据。
苓桂术甘汤;配方颗粒;代谢综合征
代谢综合征(Metabolic Syndrome,MS)是以肥胖、高血糖、血脂异常、高血压等代谢相关危险因素的组合[1],这些因素能够促进动脉粥样硬化性心血管疾病的发生,增加2型糖尿病的发生风险,严重影响机体健康[2,10]。MS的发病机制尚未完全阐明,多数学者认为胰岛素抵抗(Insulin Resistence,IR)是MS病理生理发展过程中的核心环节[3],超重和肥胖是IR的标志[4,11-12]。
随着MS发病率的逐年上升[6-7],中医药在治疗MS方面的作用越来越得到重视[5,8]。通过查阅文献,苓桂术甘汤能够显著降低MS模型大鼠的血清抵抗素、胰岛素水平和胰岛素抵抗指数[14]。在临床上,苓桂术甘汤常被应用于治疗肥胖、糖脂代谢异常[15,18],但目前缺少高质量的临床研究证据证实中医药改善MS的临床疗效[22-23],值得进一步研究。中药配方颗粒是由符合炮制规范的中药饮片经过现代工艺制成。与传统饮片相比,配方颗粒虽然具有质量稳定、使用方便、便于携带和存储等优点[16],但配方颗粒与传统饮片在临床疗效、成分含量的等效性方面仍存在争议[17]。因此,拟通过多中心、随机对照、盲态评价的临床研究方法,评价苓桂术甘汤配方颗粒与传统饮片治疗MS的有效性和安全性,为中药配方颗粒在临床上的推广使用提供科学依据。
采用随机对照、盲态评价的临床研究方法,评价苓桂术甘汤配方颗粒与传统饮片治疗MS的有效性和安全性。
本研究采用随机、阳性药对照、盲态评价、等效性临床研究设计。
2.1病例纳入标准1)符合MS诊断标准;根据中国2型糖尿病防治指南(2013年版)对MS的诊断标准,具体如下:a.中心性肥胖:腰围男性≥90 cm,女性≥85 cm。b.高血糖:空腹血糖≥6.1 mmol/L(110 mg/dL)或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L(140 mg/dL)和/或已确诊为糖尿病并治疗者。c.高血压:血压≥130/85 mmHg和/或已确认为高血压病治疗者。d.空腹TG≥1.70 mmol/L(150 mg/dL)。e.空腹HDL-C<1.04 mmol/L(40 mg/dL)。以上具备3项或更多项即可诊断。2)具备中医辨证为脾虚湿盛证者[9];形体肥胖、胸胁胀满、头晕目眩、倦怠乏力、舌质淡,苔白,脉沉紧[13]。3)入组前4周的检查符合MS诊断标准,然后进入为期4周的导入期,进行饮食控制和生活方式干预,目的为保持均衡的饮食及生活习惯,且原药物治疗方案维持不变,导入期结束后复查仍符合MS诊断标准者。4)年龄在18~65岁之间。5)签署知情同意书。
2.2病例排除标准1)已确诊为糖尿病的受试者,在生活方式干预及药物治疗后,空腹血糖≥7 mmol/L(126 mg/dL)或糖化血红蛋白≥8%;2)TC≥6.22 mmol/L(240 mg/dL)或LDL-C≥4.92 mmol/L(190 mg/dL)或TG≥3.39 mmol/L(300 mg/dL);3)收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg;4)恶性肿瘤、严重心脏疾病、血液系统疾病、脑血管意外、严重创伤或重大手术后患者;5)肾病综合征、甲状腺功能减退、急性或慢性肝胆疾病、痛风等患者;6)由药物(吩噻嗪类、β-阻滞剂、肾上腺皮质类固醇等)引起的血脂异常;7)肝、肾功能异常,ALT>1.5N或Cr>N(N为正常值上限);8)过敏体质者、已知对试验药物过敏者;9)有药物或乙醇滥用者;10)活动性肝病,精神病患者;11)3个月内参加过其他临床试验者;12)妊娠或准备妊娠的妇女及哺乳期妇女;13)研究者认为不宜参加临床研究者。
2.3剔除、脱落和中止试验的标准
2.3.1剔除标准1)试验开始后发现受试者不符合病例纳入标准或符合排除标准,即本不应当进行随机化入组的病例。2)在随机化之后没有记录任何数据。3)未曾使用试验用药。4)使用了禁用的药物以致有效性和安全性无法判定的病例。
2.3.2脱落标准所有填写过知情同意书并筛选合格进入试验的受试者,无论何时何故退出,只要没有完成规定的观察周期的受试者,均应为脱落病例。脱落的原因可能有如下方面:1)受试者依从性差中途自行换药或加用其他药物者。2)观察中自然脱离、失访者,包括治疗有效但不能完成整个疗程,以致临床资料不全等影响疗效和安全性判断者。
2.3.3中止标准已经入选的受试者在试验期间出现了不宜继续进行试验的情况,导致该病例不能按照研究方案完成试验为研究病例的中止。一般出现以下情况时应采取中止措施:1)受试者在试验期间病情急剧恶化,并且不能排除其病情与试验无关,应考虑中止该研究病例;中止该病历后研究者对患者对症治疗。2)受试者在研究期间出现了严重不良反应事件,应中止该研究病例;3)在研究过程中,受试者在药物的使用、接受访视、随访等方面不能依从临床试验方案执行,经研究者判断有可能影响研究结果的真实性时应考虑中止该研究病例。
病例中止后应保留其病例记录表,并以最后1次检测结果为最终结果,对其进行疗效和不良反应数据分析。
2.3.4全面终止临床试验的标准1)试验中发现严重安全性问题。2)试验中发现药物治疗效果太差,甚至无效,不具有临床价值。3)发现临床试验方案有重大失误,难以评价药物疗效;或在实施中发生了重要偏差。4)申办者因经费原因、管理原因要求终止试验。
2.4干预措施试验组:常规给予饮食、运动等基本疗法,根据受试者的具体情况制定饮食和运动方案。服用苓桂术甘汤中药配方颗粒,2次/d,1袋/次,餐后1 h服用。对照组:常规给予饮食、运动等基本疗法,根据受试者的具体情况制定饮食和运动方案。服用苓桂术甘汤饮片水煎剂,1剂/d,水煎分2次服用,餐后1 h服用。试验药物均由北京康仁堂药业有限公司提供。保证制备配方颗粒的饮片与传统汤剂的饮片来源一致。
2.5合并用药规定如患者同时患有其他疾病,如:高血压、高血脂等必须服用的治疗药物以及治疗方法,可以继续使用,但应保持试验期间药物的用法用量不变。试验期间不可使用计划外的与本病治疗相关的其他中、西药制剂。所有的合并用药都必须详细记录在原始记录和CRF中,包括药物的通用名称、使用剂量和给药方法、用药起始时间及使用的原因。所有的合并用药都必须详细记录在原始记录和CRF中,包括药物的通用名称、使用剂量和给药方法、用药起始时间及使用的原因。
2.6试验疗程导入期:本试验导入期为4周,为MS受试者随机入组之前的准备期,允许进行MS患者教育,优化饮食和运动的依从性,考虑受试者代谢控制参数的稳定性,以便能够最准确的估算药物的有效性,避免过度夸大真正的治疗效果,同时筛除依从性比较差的受试者。治疗期:疗程为16周。
2.7观测指标
2.7.1人口统计学资料年龄、性别、民族、职业、吸烟及饮酒情况等。
2.7.2病史目前合并疾病或其他潜在的危险因素(高血压、高脂血症等)及饮食控制、运动锻炼、用药治疗情况、重要既往史、药敏史。
2.7.3体格检查身高、体重、生命体征(体温、心率、呼吸、血压),需要在静息状态下测量,血压统一取坐位血压。
2.7.4疗效性指标1)主要指标:胰岛素抵抗指数HOMA-IR。2)次要指标:空腹血糖、MS指标组分测量值:腰围、体重、血脂(TC、TG、HDL-C、LDL-C)、血压、糖化血红蛋白、中医症状消失率。
2.7.5安全性指标实验室检查可接受筛选前7天内的检查结果,安全性指标主要包括以下内容:1)心电图检查;2)血常规;3)尿常规;4)便常规+OB;5)血生化;6)妊娠试验;7)不良事件的观察与记录,本研究中需要密切关注胃肠道不适症状和低血糖的发生情况。
2.7.6依从性观察观察期间研究者或指定人员应做好药物发放回收的记录工作。受试者在每次回访时应归还未使用的药物和已使用过的药物包装,由研究者或指定人员进行药物数量清点,对丢失、未归还的研究药物做好记录。研究者应记录受试者是否按时按量服用研究药物、是否在研究期间自行服用其他药物。药物依从性=实服药量/应服药量×100%,依从性在80%~120%范围内视为依从性良好。如受试者依从性不好,应查找原因并记录在案。
2.7.7成本效果分析本研究将从卫生经济学角度进行2组成本-效果分析比较,统计治疗组及对照组的成本(元)及效果(%),计算成本效果比(C/E)。由于间接成本和隐形成本包含很多不确定因素,本研究从受试者治疗产生的直接成本角度出发,考虑每位受试者治疗所产生的药物费、检查费、因不良反应进行治疗的费用及住院费等,作为成本指标。效果指标采取MS治愈率。考虑到药品价格及用药剂量的变动,将进行敏感度分析。
2.8疗效判定标准
2.8.1主要疗效指标评价胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)相对基线的组内和组间变化。计算方法:胰岛素抵抗指数=空腹血糖水平×空腹胰岛素水平/22.5(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5);空腹血糖测量值相对基线的组内和组间变化。
2.8.2次要疗效指标评价MS指标组分测量值相对基线的组内和组间变化。
2.9试验访视流程图见表1。
表1 试验访视流程图
2.10样本量采用定量指标成组等效性试验设计,根据文献显示中药改善胰岛素抵抗的效果平均为)(2.77±0.78),设定等效界值(L=-0.3,,U=0.3),α=0.025(单侧),β=0.20,试验组与对照组=1∶1,应用PASS 11软件进行样本量计算,每组117例,考虑20%脱落率,整体研究总计280例。试验组140例,对照组140例[20]。
2.11随机、分配、盲法采用区组随机设计,利用SAS软件程序生成随机数字及分组,具体设计方法见随机化方案。药物管理员严格依据随机化方案给受试者发药。采用盲态评价方法进行药物疗效和安全性评价。因研究药物剂型不同无法实施双盲,因此本试验的研究数据将委托第3方对研究结果进行评估,接受委托的第3方数据分析人员不参与临床试验的实施工作及任何可能对评估产生偏倚的工作。盲态评价的主要工作内容包括:对试验数据进行审核、划分统计分析数据集、对统计分析计划书进行修改和确认、对审核后的已锁定的数据库进行统计分析。
本研究采用中国中医科学院西苑医院药物临床试验电子化数据管理系统进行数据管理,在研究启动之前,将由数据管理员撰写数据管理计划,该计划将作为数据管理过程的指导性文件,临床试验数据管理工作所需的步骤和信息均以数据管理计划为准。统计软件采用SAS 9.2,详细的统计方法将在统计分析计划中提供。
见图1。
由课题负责单位成立专家顾问组、数据管理组及质量控制组,对临床研究的全过程进行质量控制。在研究过程中,由课题组委派临床监查员定期对研究单位进行现场监查,以保证临床试验的实施能够严格遵从研究方案。临床试验药品应由专人负责保存、制作及发放。质控工作的具体内容将在质量控制计划中提供。
本研究通过开展苓桂术甘汤配方颗粒与传统饮片对照治疗MS的随机、对照、盲态评价、多中心临床试验,从多靶点、方位对比分析苓桂术甘汤颗粒和传统饮片的有效性和安全性;采用的随机对照、盲态评价的方法能够更好的控制患者个体因素和不同医生诊疗差异的影响,提高临床研究的规范性和科学性;同时规范合并用药与饮食锻炼的要求,完善复杂干预下随机对照试验和盲态评价的质控体系,保证研究结果的可靠性和可信性,能够更严谨的对比两种不同剂型的有效性和安全性。采用饮片与颗粒剂疗效的等效性设计,验证配方颗粒临床使用上的疗效及安全性,为配方颗粒的临床合理应用提供依据。
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(2015-10-10收稿责任编辑:徐颖)
Effects of Linggui Zhugan Granules in the Treatment of Metabolic Syndrome:A Randomized Controlled Clinical Trial
Zhao Yang1,Fu Jing2,Lu Fang1,Li Bo1,Zhao Yingpan1,Li Rui1,Li Qingna1,Cao Weiyi1,Gao Rui1
(1ClinicalPharmacologyInstituteofChinaAcademyofChineseMedicalScienceofXiyuanHospital,Beijing100091,China;2BeijingKangrentangPharmaceutialCo.LTD,Beijing101301,China)
Objective:To evaluate the efficacy and safety of Linggui Zhugan granules and slices in the treatment of metabolic syndrome.Methods:A randomized,controlled research were conducted with 280 subjects who are randomly divided into Linggui Zhugan granules group and Linggui Zhugan slices group.During16 weeks of treatment,insulin resistance index,fasting blood glucose,metabolic syndrome components and safety indicators are observed,and the safety differences were concluded between the two groups.Conclusion:By adopting a randomized,controlled,evaluation on grouping unknown,equivalence clinical study,as well as standardized drug combination and exercise with diet,the standardization and scientificity of the research can be ensured.This can guarantee the reliability and credibility of outcomes and verify the clinical effect and safety of traditional Chinese medicine (TCM) granules.It provides evidence for the clinical application of TCM granules.
Linggui Zhugan decoction; Traditional Chinese Medicinal Granules; Metabolic Syndrome
国家中医药管理局中医药科学技术研究专项(编号:国中医药科2016ZX10)
赵阳(1987.02—),女,医学硕士,助理研究员,生物统计员,药物临床试验统计学,zhaoyang@xygcp.com
高蕊(1966.05—),女,医学博士,主任医师,药物临床试验机构办公室主任,临床药理,E-mail:gaorui@xygcp.com
R242
A doi:10.3969/j.issn.1673-7202.2016.07.055