嗜酸性筋膜炎1例并文献复习

王颖芳，杜红卫，翟晓利，陈芳，施晓蔚，何珊（金华市中心医院，浙江 金华321001）

嗜酸性筋膜炎1例并文献复习

王颖芳，杜红卫，翟晓利，陈芳，施晓蔚，何珊
（金华市中心医院，浙江 金华321001）

通过对1例嗜酸性筋膜炎（eosinphilic fasciitis，EF）病例的观察，并结合文献，总结出本病主要表现为四肢硬肿，部分患者累及躯干。外周血及骨髓活检可见嗜酸性粒细胞增多；病变组织病理可见大量胶原纤维广泛增生以及淋巴细胞、浆细胞浸润，早期患者可见散在嗜酸性粒细胞浸润。EF作为一种自身免疫性疾病，早期使用糖皮质激素效果理想，早期诊断并积极治疗可改善预后。

嗜酸性筋膜炎；自身免疫疾病；回顾性研究

嗜酸性筋膜炎（eosinphilic fasciitis，EF）是一种不常见的硬皮病样疾病，但是又不同于硬皮病，该疾病最早由Shulman在1974年描述。EF以皮肤硬化、周围嗜酸性细胞增多、高球蛋白血症和血沉增快为特征。本病发病率不高，发病年龄多在30～60岁，也有婴幼儿发病的报道，男女发病率无明显差异。现将本院收治的1例病例结合文献资料进行归纳总结，旨在进一步提高对本病的认识。

1　病例介绍

患者，女，56岁。3个月前开始无明显诱因下出现双下肢及双侧腰背部肿胀，皮肤韧性增加，无明显压痛。患者无发热、无皮疹、无雷诺征、无关节肿痛等不适，3个月来症状逐渐加重，为进一步诊疗拟 “皮肤肿胀待查”收住入院。入院查体:体温36.5°，双侧大腿、小腿及双侧腰背部皮肤肿胀发硬，皮肤韧性增加，无压痛。肌力、肌张力正常，心肺腹未见明显异常。入院后化验检查结果:血常规:嗜酸性粒细胞占38.2%（正常值0.1%～7.0%），嗜酸性粒细胞绝对值3.1×109/L（正常值≤0.7×109/L），血红蛋白94g/L（正常值110～160g/L），白细胞、血小板正常；红细胞沉降率76mm/h（正常值0～15mm/h）；C反应蛋白 14.41mg/L（正常值 0～4.0mg/L）；IgG 28.2g/L（正常值7.00～16.00 g/L），IgA 4.22 g/L（正常值0.70～4.00 g/L），IgM、IgE在正常范围；抗核抗体1:100阳性，颗粒型；类风湿因子323IU/mL（正常值0～15IU/mL）；大便常规+漂浮集卵、尿常规、肝肾功能、肌酶、凝血功能、肿瘤指标、甲状腺功能、Coomb，S试验、抗CCP抗体、抗双链DNA抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞抗体正常范围。骨髓穿刺报告:（1）嗜酸性粒细胞比例增高，以成熟阶段为主，原始细胞未见增多（图1）；（2）穿刺部位未见异常细胞增多，髓片示嗜酸晚幼细胞比例为2.2%［正常值 （0.49±0.32）%］，嗜酸杆状核细胞比例6.3%［正常值（1.25±0.61）%］，嗜酸分叶核细胞5.0%［正常值（0.86±0.61）%］。下肢MR:双侧下肢各肌群肌间隙弥漫性异常信号，炎性（筋膜炎）考虑（图2）。左大腿皮肤组织活检病理报告:筋膜胶原纤维广泛增生、增厚，胶原呈玻璃样变，血管周围呈小片状浆细胞、淋巴细胞浸润，散在嗜酸性粒细胞浸润。符合嗜酸性筋膜炎病理改变（图3）。诊断:嗜酸性筋膜炎。予以泼尼松片30mg，1次/d，及甲氨蝶呤片10mg，1次/周，治疗后患者腰背部及双下肢皮肤肿胀明显好转，2周后复查嗜酸性粒细胞百分比5.3%，绝对值0.5×109/L，血沉20mm/h，指标皆降至正常。3个月后复诊，患者皮肤肿胀完全消退，复查血常规:嗜酸性粒细胞占3.2%，嗜酸性粒细胞绝对值0.2×109/L，血红蛋白112g/L，白细胞、血小板正常；红细胞沉降率 8mm/h；C反应蛋白2.3mg/L；IgG13.8g/L，IgA1.22 g/L。指标均在正常范围。

图1　骨髓穿刺:不同玻片上均可见到散在嗜酸性粒细胞，以成熟阶段为主。

图2　双下肢MR:双侧大腿肌群肌间隙可见条状弥漫性异常信号，抑脂序列上呈高信号（2A:冠状位；2B:横断位）。

图3　活检病理:胶原纤维增生，淋巴细胞、浆细胞及散在嗜酸性粒细胞浸润。

2　讨论

EF是一种较为罕见的自身免疫性疾病，其特征性表现为外周血嗜酸性粒细胞增多、筋膜出现弥漫性肿胀硬化。

2.1病因与发病机制本病的确切病因尚不明确，需考虑与以下因素有关:（1）免疫因素:EF患者组织活检及外周血中有补体和（或）免疫球蛋白的大量沉积。考虑体液免疫及细胞免疫均有参与，而细胞免疫被认为是EF发病更重要的原因。EF患者体内增多的IL-5可促使嗜酸性粒细胞脱颗粒，激活成纤维细胞，导致组织纤维化［1］。（2）遗传因素: Thomson等［2］曾报道存在姐弟共患病例，发现他们有相同的人类白细胞抗原 （HLA）-A，B，DRandDQ抗原，故认为遗传因素参与本病。（3）创伤及过量运动:Blaser等［3］认为创伤和过量运动会导致筋膜和皮下组织的抗原性活化，从而引起自身免疫的发生，故而创伤和过量运动被认为是为本病的始动因素之一。本例起病前无明显诱因，但在文献收集总结的58例EF中，3例（5.2%）有创伤史，21例（36%）发病前有过量运动和（或）极度劳累史。（4）感染:国外多位学者在EF患者的筋膜标本中检测到伯氏包柔螺旋体［4-5］，故而认为伯氏包柔螺旋体感染可能会诱导人体产生针对人类筋膜的自身抗体，从而导致发病。（5）药物:有文献报道［6］，静脉使用铁剂导致的EF病例，另外还有服用苯妥英钠、辛伐他汀引发该病的相关报道。（6）其他:国外Jyothi等［7］还发现因火蚁叮咬导致的1例EF。结合相关文献回顾，作者认为EF可能为遗传因素和环境因素共同参与发病的一种自身免疫疾病。

2.2临床表现EF特异性的临床表现在于皮肤及皮下组织，受累处触之存在特征性的“棍棒”感。病变最常受累的部位是四肢，躯干也可累及，面颈部受累较为罕见。文献收集的58例EF中，35例（60.3%）仅累及四肢，21例（36.2%）同时累及四肢和躯干，其中1例同时累及颈面部，2例（3.4%）仅累及躯干。EF早期皮肤受累处出现红肿、僵硬，可伴肢体无力。随着疾病的进展，皮肤逐渐变硬，典型的患者可见沟槽征。EF可出现皮肤色素改变，如色素缺失、色素沉着等，也可出现皮肤鳞屑红斑、脓皮病等皮损。EF患者雷诺征少见。另外，因筋膜水肿、肌腱滑膜增生可引起局部神经卡压，导致腕管综合征，严重可出现关节活动受限、关节挛缩及神经支配区感觉异常等。EF早期一般仅皮肤受累，但疾病进展加重可累及多系统，也有少数患者以系统受累为首发表现。EF可出现关节受累，表现为滑膜炎，大小关节均可受累，以双手指间关节、双膝关节、双腕关节最为多见，文献中58例EF合并关节炎者5例（8.6%）。近年来，EF发生系统累及的报道逐年上升，EF可累及的脏器有:肺和胸膜、肝、脾、肾、食管、甲状腺、骨髓、膀胱等［8-13］。另外，EF还可出现再生障碍性贫血、自身免疫性甲状腺炎、继发性淀粉样变、间质性肺炎等。

2.3辅助检查

2.3.1实验室检查以外周血嗜酸性粒细胞增多最为常见，多在疾病早期出现。多伴有免疫球蛋白增高，血沉增快。抗核抗体（ANA）及类风湿因子（RF）部分患者阳性。文献复习的EF中，45例（77.6%）出现外周嗜酸性粒细胞增高；免疫球蛋白测定:39例（73.6%）IgG增高，18例（34.0%）IgA增高，5例（9.4%）IgM增高；18例（41.9%）ANA阳性，多为低滴度阳性，滴度最高1:320，各种核型均可见；11例（26.8%）RF阳性。

2.3.2影像学检查MRI是EF诊疗过程中的首选检查。首先，特征性的表浅筋膜增厚在T1WI平扫图像上可清晰显示，在T2WI抑脂序列上可见广泛的高信号受累筋膜；同时，MRI还是指导活检的最好方法［14］；另外，因经过糖皮质激素治疗后，实验室指标差异很大，MRI可以根据病灶的范围及信号的高低更准确的评估治疗效果以及患者病情变化。此外，CT和经皮超声也可发现密度增高、筋膜增厚等表现。

2.3.3病理学检查组织活检可发现筋膜中嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞等浸润及胶原纤维增生硬化。文献中43例活检病例均存在不同程度胶原纤维组织增生，14例存在散在嗜酸性粒细胞浸润，其余为非特异性炎细胞浸润。需要注意的是，嗜酸性粒细胞浸润虽然是EF的特征性表现，但组织中是否存在嗜酸性粒细胞并不是最终诊断的依据，因为嗜酸性粒细胞多在疾病早期出现，发展到纤维硬化期后，嗜酸性粒细胞常缺失［15-16］。另外，疾病早期行骨髓穿刺细胞学检查，多显示骨髓增生活跃，可见各阶段嗜酸性粒细胞增多。

2.4诊断与鉴别诊断EF的诊断需要结合典型的临床表现、外周血嗜酸性粒细胞增高、高免疫球蛋白血症、MRI以及组织病理学检查等方面综合判断。EF需要与以下疾病相鉴别:（1）硬皮病（SSc）。SSc 与EF均可表现为皮肤的肿胀、硬化，可伴有ANA等抗体阳性，故在最初发现EF时，很多人认为EF 是SSc的一个亚型。而现在的观点普遍认为EF无论在诱发因素、发病机制、流行病学特点、还是在临床表现、辅助检查及治疗反应等都是不同于SSc的一个独立疾病。EF表皮未受累，炎性反应位于筋膜和皮下组织下部；而SSc不论弥漫性或局灶性都存在表皮受累，表现为皮肤增厚、纤维化。EF病变主要在四肢，躯干也可受累，但手、足、面部极少受累，皮肤可被提起，无雷诺征，系统受累少见，多数患者合并外周血嗜酸性粒细胞增多，对肾上腺皮质激素较敏感；而SSc常见手、足及面部累及，皮肤不易提起，雷诺及系统受累较多见，激素效果欠佳。（2）嗜酸性细胞增多-肌痛综合征。本病较为罕见，病因在于过量摄入非正规渠道购入、含有L2色氨酸的保健品。典型症状有严重广泛的肌肉疼痛及肌力下降，常见系统损害，常伴皮疹，剧烈瘙痒是早期特点。实验室检查显示外周血中嗜酸性粒细胞增高，活检可见肌肉组织存在病变，肌束膜间存在大量炎细胞浸润，深筋膜中慢性炎细胞浸润，缓解期胃镜黏膜活检仍显示嗜酸性粒细胞浸润。医生问诊时需了解患者是否长期服用含L2色氨酸的保健品。（3）硬化性粘液性水肿（SM）。又称丘疹性粘蛋白病，其特征性表现为皮肤腊样丘疹，以及全身均可出现的皮肤硬化及皮下硬结。病理表现为真皮层中胶原纤维增粗、扭曲以及大量纤维母细胞增生，阿新蓝染色可见粘蛋白糖在真皮层广泛沉积。（4）成人硬肿病。表现为颈后及肩部皮肤出现对称性渐进性弥漫性皮肤硬肿，硬肿可向上臂、躯干、头面部等处进展。皮肤硬肿处与正常皮肤无清晰界限，而患者的毛发和皮肤色素往往正常。部分病例发病前数天至6周内有急性感染史。组织病理检查示真皮厚度增加，胶原增生以及大量黏液样物质沉积。该疾病预后良好，多数患者3～6个月内自行好转，但合并糖尿病的患者预后欠佳。（5）多发性肌炎和皮肌炎。侵犯肌肉为主，无筋膜增厚及嗜酸性粒细胞升高等EF特异性表现，往往合并肌酶异常升高，特异性皮疹、相关抗体及肌电图、肌肉MR等可与EF鉴别。（6）其他。糖尿病、多发性骨髓瘤、甲状腺功能异常导致的粘液性水肿、迟发性皮肤嘌呤症、僵硬皮肤综合征等疾病均可导致皮肤硬肿，但上述疾病不出现嗜酸性粒细胞增多，皮肤活检可以协助鉴别。需要特别指出的是，EF出现系统受累虽然不多见，一旦发生可出现多种临床表现，要注意与其他系统疾病鉴别，以防误诊误治。

2.5治疗药物治疗首选糖皮质激素，一般用量为中到大剂量。大多数患者对激素治疗的初期反应良好，其有效率可达到59%～88%［17］。对于激素反应不佳者，可选择甲基强的松龙冲击治疗。目前大多数学者认为无论EF是否累及系统，都建议激素联合免疫抑制剂如霉酚酸酯、环磷酰胺、环孢素A、甲氨蝶呤等治疗，以便于尽快减少激素用量，从而减少激素不良反应，同时可以预防疾病复发。其他治疗方案如静脉注射免疫球蛋白、使用抗组胺药物西咪替丁、光化学治疗等均有报道［18-20］。但以上疗法文献报道的例数不多，其有效性有待评估。另外，对于常规方法耐受的患者，可以考虑选择生物制剂。Khanna等［21］报道了3例使用激素无效的EF患者，使用英夫利西单抗（Infliximab）后病情控制，考虑生物制剂可能有效，其疗效需要更大样本的病例数及更多的研究来进一步证明。EF并发腕管综合征者，在治疗原发病同时，症状明显可考虑行腕管减压、正中神经松解术，若关节功能受损应注意康复治疗。

2.6预后大部分EF患者早期应用激素治疗预后良好。与EF预后相关的因素首先是年龄，年龄越小越容易出现永久性皮肤硬化，可能因儿童的成纤维细胞增生能力更强。另外，躯干受累的患者更难治疗，累及面积越大预后越差。

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