干扰素联合核苷类似物对慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量影响的平台效应

顾生旺　周曙　刘欢　江海洋　蒋兆荣　李素娟　杨文娟　高凯旋　吴德平



干扰素联合核苷类似物对慢性乙型肝炎患者HBsAg和HBeAg定量影响的平台效应

顾生旺周曙刘欢江海洋蒋兆荣李素娟杨文娟高凯旋吴德平

目的研究干扰素联合核苷类似物对HBsAg,HBeAg定量影响的平台效应。方法采用化学发光法检测134例CHB患者HBsAg,HBeAg定量,用SPSS 19.0软件包进行统计学处理。结果134例乙型肝炎患者治疗后, 126例HBsAg定量下降, 降幅<30% 31例、30%～50% 21例、51%～80% 36例、>80% 38例；上升7例；无变化1例 74例HBeAg定量下降,降幅<30% 2例、30%～50% 12例、51%～80% 9例、>80% 51例；上升8例，其中1例小三阳变为大三阳；无变化52例。HBeAg阳性CHB组1例HBsAg转阴, HBeAg转阴率32.09%(26/81); HBeAg阴性CHB组HBsAg转阴率7.55%(4/53)。HBeAg阳性CHB治疗前后HBsAg定量分别(27 104.07±32 642.11) IU/mL,(12 263.37±19 037.3) IU/mL， 降幅(51±39)%；HBeAg定量分别(1600.86±2796.52) CI，(445.0±1 245.39) CI，降幅(60±95)%。HBeAg阴性CHB治疗前后HBsAg定量分别(4926.3±6607.88) IU/mL,(2565.77±4110.57) IU/mL，降幅(54±42)%。HBeAg阴性CHB组HBsAg,HBeAg定量反弹率66.03%(35/53)，反弹1，2，3，4，5,6次以上分别11，14，7，2，0，1例，共反弹75例次。HBeAg阳性CHB组 HBsAg,HBeAg定量反弹率85.18%(69/81)，反弹1，2，3，4，5，6次分别26，16，12，8，5，2例，共反弹163例次，总反弹238例次。反弹有4种模式, HBsAg, HBeAg同时上升型常与HBV DNA控制不佳有关; HBsAg下降,HBeAg上升型可向前者转化; HBeAg下降HBsAg上升型, HBeAg稳定HBsAg上升型更多见。结论干扰素联合核苷(酸)类似物治疗CHB是目前较理想的方案,延长疗程对HBeAg 尤其HBsAg转阴并无突破; 治疗过程中HBsAg,HBeAg定量频发反弹现象,平台效应与CHB难治直接相关，及时发现并明确反弹原因，积极采取有效措施，不断优化治疗可望减少反弹并打破平台效应，提高CHB治疗效果。

肝炎；肝硬化；肝癌；乙型肝炎表面抗原；乙型肝炎e抗原；HBV DNA定量

干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎(CHB)是目前较为理想的方案[1],治疗后HBsAg,HBeAg定量下降到一定水平后很难继续下降且经常出现反弹现象与CHB难治性直接相关,暂称平台效应[2]。本研究对我院2011年8月—2015年10月，134例乙型肝炎患者HBsAg,HBeAg定量进行动态观察研究，结果报道如下。

资料和方法

一、一般资料

本组资料入选134例住院或门诊患者,其中男性103例,女性31例, HBeAg阳性CHB 81例,占60.4%,年龄(36.9±12.1)岁; 治疗方案:普通干扰素46例,派罗欣26例,佩乐能7例,派罗欣换佩乐能2例,核苷类似物恩替卡韦41例,阿德福韦酯11例, 替比夫定7例,联合治疗22例;HBeAg阴性CHB 53例,占39.6%;年龄(40.8±11.1)岁; 治疗方案:普通干扰素25例,派罗欣18例,佩乐能8例,干扰素换佩乐能2例, 核苷类似物恩替卡韦24例,阿德福韦酯9例,替比夫定3例,联合治疗17例;失访4例,其中男女各1例大三阳,各1例小三阳;失访率2.89%;诊断按中华医学会肝病学分会与感染病学分会制定的CHB防治指南[3](2010年版)。

二、血清HBsAg与HBeAg定量检测

采用日本东槽株式会社生产的AIA600Ⅱ型全自动酶免疫测定装置，荧光磁微粒酶免法，HBsAg 0.2 IU/mL的样本定为阳性，测定范围0.2～60 IU/mL。HBeAg<1.0 CI 的样本为阴性，检测范围1.0～140 CI，超过测定范围的标本均用样本稀释液或生理盐水以1∶10或1∶100的稀释倍率稀释样本后重新测定。

三、统计学方法

所有数据输入SPSS 19.0统计软件,计数资料卡方检验,两组间均值比较采用独立样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

一、治疗前后HBsAg与HBeAg定量分布情况

134例乙型肝炎患者每3～6月左右进行HBsAg与HBeAg定量检测,治疗前后HBsAg和HBeAg定量分布情况见表1、表2、表3。其中HBsAg定量治疗后上升7例；下降幅度<30% 31例，30%～50% 21例，51%～80% 36例，>80% 38例；无变化1例。HBeAg定量上升8例,其中1例小三阳变为大三阳；下降幅度<30% 2例，30%～50% 12例，51%～80% 9例，>80% 51例；52例治疗前后均为小三阳。

二、治疗前后HBsAg，HBeAg定量比较及其与年龄关系

(一)HBeAg阳性CHB治疗前后HBsAg定量分别为(27 104.07±32 642.11) IU/mL,(12 263.37±19 037.3) IU/mL，降幅(51±39)%；t=4.823,P<0.001；HBeAg定量分别为(1 601.4±2 796.2) CI,(445.0±1 245.3) CI，降幅(60±95)%；t=4.266,P<0.001; HBeAg阴性CHB治疗前后HBsAg定量分别为(4 926.3±6 607.8) IU/mL,(2565.7±4110.5) IU/mL，降幅(54±42)%；t=5.427,P<0.001;可以预见延长疗程可进一步增加疗效。

表1　HBeAg阳性CHB治疗前后HBsAg定量分布情况

注：△治疗后1例HBeAg+CHB HBsAg转阴;χ2=17.4836,P=0.001423

表2　HBeAg阳性CHB治疗前后HBeAg定量分布情况

注：△治疗后26例HBeAg阳性CHB HBeAg转阴,转阴率32.09%;χ2= 30.23538,P<0.001

表3　HBeAg阴性CHB治疗前后HBsAg定量分布情况

注：△治疗后4例HBeAg阴性CHB患者HBsAg转阴,转阴率7.55%;χ2=14.73705,P=0.005279

(二)HBeAg阳性CHB≥40岁与<40岁组分别为30例,51例, 治疗前HBeAg定量分别为(748.4±1 864.9) IU/mL,(2 103.1±3 130.4) IU/mL,t=-2.153,P=0.034; 治疗后HBeAg定量分别为(240.8±877.5) CI，(565.1±1412.5) CI，t=-1.134,P=0.26; 治疗前HBsAg定量分别为(13 190.9±17 361.3) IU/mL,(35 288.2±36 681.3) IU/mL,t=-3.096,P=0.003; 治疗后HBsAg定量分别为(6 187.5±11 564.5) CI，(15 837.3±21 613.2) CI，t=-2.259,P=0.027。

(三)HBeAg阴性CHB≥40岁与<40岁组分别为28例,25例, 治疗前HBsAg定量分别为(2587.1±3225.7) IU/mL,(7 546.1±8 328.6) IU/mL,t=-2.918,P=0.000; 治疗后HBsAg定量分别为(1 304.4±2552.3) CI,(3 978.4±5 034.4) CI，t=-2.478,P=0.001。

四、反弹情况与反弹模式

HBeAg阴性CHB反弹发生率66.03%(35/53)，反弹1，2，3，4，5,6次以上分别11，14，7，2，0,1例，共反弹75例次，HBeAg阳性CHB反弹发生率85.18%(69/81)，反弹1，2，3，4，5,6次以上分别26，16，12，8，5，2例，共反弹163例次，总反弹238例次；反弹模式分别HBsAg上升HBeAg下降型77例次,HBsAg、HBeAg同时上升42例次,HBsAg下降HBeAg上升48例次;HBsAg上升HBeAg稳定71例次(其中HBeAg阳性CHB 13例次, HBeAg阴性CHB 58例次)。

五、反弹原因

停干扰素或口服抗病毒药,过度疲劳或夜班晚睡、生活不规律,离婚或其他心理压力,耐药或干扰素抗体影响疗效。

讨　　论

HBsAg基线特点指导治疗(BGT)与治疗中的应答指导治疗(RGT)为个体化抗病毒治疗的两个基本准则，干扰素联合核苷(酸)类似物并延长疗程可提高疗效[4-6]。笔者[2]近年报道552例CHB抗病毒过程中HBsAg，HBeAg反弹240例(占43.5%)与平台效应,即HBV DNA转阴较易,大部分患者HBeAg,HBsAg降到一定水平就难以持续下降，虽然HBeAg 和HBV DNA 因停药或耐药有反弹现象，但HBeAg 和HBV DNA下降或阴性时HBsAg反弹常见。本组资料因随访时间3年,反弹现象77.6%(35/53+69/81)，4种反弹模式分别: HBeAg下降HBsAg上升77例次；HBeAg稳定HBsAg上升71例次(其中HBeAg+CHB 13例次, HBeAg阴性CHB 58例次)；HBsAg下降HBeAg上升48例次; HBsAg，HBeAg同时上升42例次。HBsAg, HBeAg同时上升型、HBsAg下降，HBeAg上升型常与停用干扰素及核苷类药物或发生耐药变异导致HBV DNA反弹有关。HBsAg,HBeAg同时上升型为最严重的反弹模式。HBeAg下降或稳定,HBsAg上升型为最常见反弹模式，尚无合理解释。不同反弹类型可互相转化；同一个患者在整个治疗过程中可有2种以上反弹模式；过度疲劳或夜班晚睡、生活不规律,离婚或其他心理压力,耐药或干扰素抗体影响疗效也是常见的反弹原因。

HBsAg反弹幅度小于5%～10%占23%左右,可用系统误差解释;反弹幅度超过10%以上如此之多,应有其客观原因与内部规律,如1例24岁男性大三阳患者,国产干扰素治疗后20 d HBeAg从53.7降到0.2 CI, HBsAg从10 IU/mL升到4920 IU/mL～5948.1 IU/mL;1例28岁女性HBeAg阳性CHB长效干扰素治疗前后HBsAg定量分别4460 IU/mL、892 IU/mL, 停用干扰素治疗100 d, HBsAg定量2492.2 IU/mL; 另1例23岁男性小三阳患者，肝功能一直正常，2013年5月HBsAg 120 IU/mL,停阿德福韦酯1年，HBV DNA 3.86×104IU/mL,HBsAg 153 IU/mL；2014年4月14日再次服阿德福韦酯2.5月 HBsAg 101 IU/mL, 联合干扰素治疗2月HBsAg 52 IU/mL,再巩固2月HBsAg 324.3 IU/mL,而HBeAg,HBV DNA与肝功能均正常。目前很多医院报告HBsAg>250 IU/mL, 未进行HBsAg，HBeAg稀释定量，自然观察不到平台效应与反弹现象。强调所有医院均用雅培试剂不现实, 迫切需要规范检测试剂、仪器,检测人员必须持证上岗,统一报告单位,稀释倍数并实施全程质控。

根据肝功能、HBsAg、HBeAg、HBV DNA定量及患者家族史、年龄、经济条件、不良反应大小进行分层次治疗[2]。先单一治疗，HBsAg、HBeAg下降到第一平台后联合普通或长效干扰素；HBsAg，HBeAg降到第二平台后联合DC细胞或免疫治疗，经济条件许可者，也可初始联合治疗；HBsAg，HBeAg降到第三平台后，如果停用干扰素或免疫治疗等，必须继续口服抗病毒药，以确保HBV DNA不反弹，择机再次加用或换用不同类型干扰素等治疗。对出现HBsAg、HBeAg、HBV DNA低水平反弹者，应该缩短检查间隔时间，注意认真服药与生活规律；对出现HBsAg、HBeAg、HBV DNA中等水平以上、尤其超高水平反弹者，及时明确反弹原因,同时采取有效措施，不断优化并延长疗程,尽可能减少反弹现象,打破平台效应,争取每个患者的最理想效果。治疗前不能过度宣传转阴效果，根据基线水平及治疗3～6个月HBsAg、HBeAg、HBV DNA下降幅度，评估初步效果并预测长期疗效，加强医患沟通与随访，确保患者治疗、复查、保养依从性[7,8]，避免患者在治疗效果不显著的平台期或出现反弹时，不信任首选医生，病急乱投医，甚至产生医患纠纷。

[1]陈新月,柳雅立. 干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的评价与探索. 中华传染病杂志,2014,32:55-58.

[2]顾生旺，刘欢，赵兵，等.552例乙型肝炎患者HBsAg与HBeAg定量反弹情况分析.肝脏,2015,20:495-497.

[3]中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南 (2010年版).中华肝脏病杂志,2011,19:13-24.

[4]张伟,贾继东,陈力元.乙型肝炎抗病毒治疗2014年国内外进展.中华肝脏病杂志,2015,23:2-4.

[5]俞喆珺,陈祖涛,吴建成,等.HBeAg水平对恩替卡韦经治序贯联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎疗效的预测.肝脏,2015,20:114-117.

[6]李国军,喻一奇,范平,等. 乙型肝炎表面抗原水平对核苷(酸)类似物序贯联合聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎患者的疗效预测.中华传染病杂志,2014,32:100-106.

[7]顾生旺,赵兵,焦峰，等. Excel联合手机短信随访提高阿德福韦酯个体化治疗慢性乙型肝炎患者依从性.肝脏,2013,18:609-612.

[8]顾生旺，张金荣，赵兵，等.定量检测710例肝病患者HBsAg和HBeAg临床意义.肝脏,2014,19: 420-422.

(本文编辑：易玲)

2015-10-22)

223001江苏省淮安市解放军第八二医院感染内科